一、抗结核药物的肝毒性（论文文献综述）
李玲[1]（2021）在《抗结核药物性肝损伤患者体质分布及其与ABC转运蛋白SNP相关性研究》文中研究说明背景:抗结核药物性肝损伤（ATDILI）是临床上最常见且最严重的的药物不良反应之一,也是我国最主要的药物性肝损伤之一,其发生率高达30%以上。重者可导致肝衰竭甚至死亡,明确易感危险因素对早期发现和防治ATDILI具有重要意义。中医学认为,体质状态决定疾病的发病易感性,并对疾病预后转归、指导诊断防治具有重要价值。ABC转运蛋白是重要的III相药物转运蛋白,其遗传多态性可导致药效学、药代动力学改变。从ATDILI中医体质、遗传易感因素角度寻找规律,探索ATDILI发病易感体质及其可能的宿主遗传机制,对揭示中医体质内涵,并在临床诊疗和疾病防治中发挥中医优势提供科学理论参考具有重要意义。目的:①了解ABC转运蛋白单核苷酸基因多态性（SNP）与ATDILI的相关性,探讨ATDILI发病的易感遗传因素;②了解ATDILI患者中医体质分布情况,并分析其发病易感体质,从中医体质角度揭示ATDILI易感性;③探讨ATDILI易感体质与易感ABC转运蛋白SNP相关性,以期揭示ATDILI易感体质可能的宿主遗传机制。方法:本研究采用病例-对照研究,研究对象共纳入643例患者,其中服用抗结核药物出现肝损的患者289例（ATDILI组）,服用抗结核药物未出现肝损的患者354例（non-ATDILI组）。收集整理患者的病例信息、临床检测指标及血标本,对血标本进行DNA提取,筛选ABC转运蛋白SNP检测位点;采用Sequenom MassARRAY质谱技术对所有研究对象ABC转运蛋白64个位点SNP进行检测;选择符合Hardy-Weinberg遗传平衡的51个位点进行统计分析。采用卡方检验、多元Logistic回归分析、Haploview等对各位点等位基因、基因型、遗传模型、LD连锁不平衡检测及单倍体型与ATDILI的相关性进行分析,筛查ATDILI易感SNP位点。以王琦教授9种体质分型标准为依据,对两组人群体质分布进行调查,采用卡方检验、Kruskal Wallis秩和检验、多元Logistic回归分析等方法分析ATDILI主要体质及兼夹体质分布特点,并分层分析ATDILI易感体质临床特点。采用多元Logistic回归分析对ATDILI易感体质与易感SNP位点进行关联分析;2×4叉生分析法分析体质-基因交互作用对ATDILI的影响。结果:1.ABCB1基因rs28656907（T>C）位点CC基因型患者ATDILI发病风险降低0.58倍（OR=0.58,95%CI:0.36-0.93,P<0.05）,显性和加性遗传模型均是其保护遗传模型。分层分析显示:该位点位TC和CC基因型是肝生化检查异常型ATDILI的保护因素（TC基因型:OR=0.57,95%CI:0.35-0.93,P<0.05;CC基因型:OR=0.48,95%CI:0.23-0.97,P<0.05）,加性和显性遗传模型均是肝生化检查异常型肝损的保护遗传模型（加性:OR=0.48,95%CI:0.23-0.99,P<0.05;显性:OR=0.54,95%CI:0.34-0.86,P<0.01）。单倍型分析显示:ABCB1 基因中rs4148727（A>G）-rs28656907（T>C）-rs10261685（A>C）位点构成的单倍体中,ACA单倍型携带者ATDILI发病风险降低（OR=0.77,95%CI:0.56-0.98,P<0.05）,而ATA单倍型携带者ATDILI发病风险增加（OR=1.34,95%CI:1.07-1.83,P<0.01）。2.ABCB4基因rs2071645（G>C）位点隐性遗传模型下ATDILI发病风险降低（OR=0.50,95%CI:0.25-0.98,P<0.05）,但等位基因、基因型和ATDILI亚型分层分析均未发现其与ATDILI相关性,该结果有待进一步验证。3.ABCB11基因rs3829888（A>G）位点AG和GG基因型是ATDILI易感风险基因型（AG 基因型:OR=1.97,95%CI:1.25-3.12,P<0.01;GG 基因型:OR=8.67,95%CI=1.02-73.54,P<0.05）,加性和显性遗传模型均为ATDILI风险遗传模型;分层分析显示:该位点AG基因型是肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型三种亚型ATDILI发病的风险基因型（肝细胞损伤型:OR=2.15,95%CI:1.19-3.91,P<0.05;胆汁淤积型:OR=2.09,95%CI:1.14-3.83,P<0.05;混合型:OR=3.77,95%CI:1.92-7.39,P<0.001）,GG基因型是胆汁淤积型ATDILI的极高风险基因型,（OR=29.20,95%CI:3.08-276.67,P<0.01）;显性遗传模型均是三种亚型ATDILI发病遗传模型（肝细胞损伤型:OR=2.15,95%CI:1.19-3.88,P<0.05;胆汁淤积型:OR=2.70,95%CI:1.22-5.97,P<0.05;混合型:OR=3.90,95%CI:2.01-7.56,P<0.001）;加性和隐性遗传模型是胆汁淤积型ATDILI极高风险遗传模型（加性:OR=27.96,95%CI:2.83-276.74,P<0.01;隐性:OR=26.87,95%CI:2.85-253.17,P<0.01）。ABCB11基因rs2216504（C>T）位点CT基因型患者ATDILI的发病风险增加1.67倍（OR=1.67,95%CI:1.02-2.73,P<0.05）,显性模型是ATDILI发病风险遗传模型（OR=1.63,95%CI:1.01-2.64,P<0.05）,分层分析显示:该位点CT基因型患者混合型ATDILI发病风险增加2.40倍（OR=2.40,95%CI:1.13-5.09,P<0.05）;显性遗传模型是混合型ATDILI发病风险遗传模型（OR=2.38,95%CI:1.15-4.92,P=0.019）。单倍型分析显示:ABCB11 基因rs10930343（AAA>DEL）-rs3829888（A>G）-rs3814382（G>A）-rs3814381（C>T）-rs2216504（C>T）-rs4148765（C>T）位点构成的单倍体中AAAGGCTC 单倍型 ATDILI 发病风险增加 1.71 倍（OR=1.71,95%CI:1.09-3.25,P=0.025）。4.ABCG8基因rs4148211（G>A）位点GA基因型携带者ATDILI发病风险增加1.70倍（OR=1.70,95%CI:1.14-2.53,P<0.01）;显性遗传模型是其风险遗传模型（OR=1.55,95%CI:1.05-2.27,P=0.026）。层分析显示,该位点GA基因型患者胆汁淤积型DILI发病风险增加3.15倍（OR=3.15,95%CI:1.56-6.35,P=0.001）,混合型DILI发病风险增加2.87倍（OR=2.87,95%CI:1.52-5.41,P<0.01）;显性遗传模型是胆汁淤积型和混合型ATDILI发病的危险因素（胆汁淤积型:OR=2.75,95%CI:1.38-5.51,P<0.01;混合型:OR=2.52,95%CI:1.35-4.70,P<0.01）。5.未发现ABCC2、ABCC4、ABCC10和ABCG2基因多态性与ATDILI相关性（P>0.05）。6.ATDILI患者主要体质分布分析显示:ATDILI患者主要体质分布以气虚质（25.95%）,湿热质（20.76%）,阴虚质（18.69%）和痰湿质（14.88%）为主;与非ATDILI组对比,ATDILI组平和质比例明显降低,而气虚质和湿热质分布比例明显增加,均具有显着统计学差异（P<0.01）;多元Logistic回归分析显示,湿热质患者ATDILI发病风险增加1.93倍（OR=1.93,95%CI:1.25-2.97）,气虚质患者ATDILI发病风险增加2.1倍（OR=2.10,95%CI:1.40-3.15）,而平和质是ATDILI发生风险的强保护因素（OR=0.21,95%CI:0.10-0.41）,均具有显着统计学意义（P<0.01）。7.ATDILI患者兼夹体质分布分析显示:ATDILI患者73.36%存在兼夹偏颇体质,明显高于非ATDILI患者（P<0.01）,气虚质、湿热质、阴虚质和痰湿质占ATDILI患者的80.27%,这四种高频体质的兼夹气郁质比例在ATDILI患者中均明显升高（P<0.05）,占这四种高频体质的21.12%（49:232）,为ATDILI的易感兼夹体质。8.ATDILI患者易感体质临床特点分析显示:ATDILI患者中气虚质患者分布比例与年龄、发病潜伏期呈正向相关性,血TP水平较兼夹气郁质患者降低,TBA水平较湿热质患者升高,差异均具有统计学意义（P<0.05）;湿热质患者主要分布在30岁以下人群或中重度肝损伤人群（P<0.05）,且其分布比例与病程呈负相关性（P<0.05）,湿热质患者血ESR、CRP水平均较兼夹气郁质患者明显升高（P<0.05）;兼夹气郁质患者中重度肝损伤人群分布比例明显增加（P<0.01）,其血TBA水平明显高于湿热质患者,ALT水平明显高于湿热质和气虚质患者,差异均具有统计学意义（P<0.05）。9.ABCB11rs3829888位点加性遗传模型携带者发生气虚质ATDILI风险增加2.29倍（OR=2.29,95%CI:1.23-4.28,P<0.01）,ABCG8rs4148211 位点加性遗传模型携带者发生气虚质ATDILI风险增加2.37倍（OR=2.37,95%CI:1.34-4.18 P<0.01）;ABCB11rs2216504（C>T）位点加性遗传模型携带者发生湿热质ATDILI风险增加2倍（OR=2.00,95%CI:1.03-2.89,P<0.05）。另外,并未发现平和质和兼夹气郁质与ABC转运蛋白SNP位点相关性（P>0.05）。10.平和质与ABCB1rs28656907位点存在基于相加模型存在负向交互作用（RERI=0.55,S<1,P<0.01）,平和质携带ABCB1rs28656907位点加性遗传模型的患者ATDILI发病风险降低0.23倍（95%CI:0.100-0.536）;此外,气虚质、湿热质和兼夹气郁质均与ABC转运蛋白易感SNP位点无交互作用（P>0.05）。结论:1.ABCB1基因rs28656907（T>C）位点SNP可能是ATDILI的易感保护因素;ABCB4基因rs2071645（G>C）位点仅在隐性遗传模型下ATDILI发病风险降低,结果有待验证;2.ABCB11 基因rs3829888（A>G）、rs2216504（C>T）位点和ABCG8基因rs4148211（G>A）位点SNP可能是ATDILI的易感危险因素。3.未发现ABCC2、ABCC4、ABCC10和ABCG2基因多态性与ATDILI相关性。4.ATDILI组主要体质分布以气虚质、湿热质、阴虚质和痰湿质为主,其中气虚质、湿热质兼夹气郁质为ATDILI易感危险体质,平和质为ATDILI易感保护体质。5.ATDILI组患者易感体质临床特点:气虚质患者多为中老年患者,相对发病缓慢,血TP水平较低、TBA水平较高;湿热质患者多为青年,相对病程较短、中重度肝损比例较高,血ESR、CRP水平相对较高;兼夹气郁质患者中重度肝损比例较高,血TBA、ALT水平相对较高。6.ABCB11rs3829888（A>G）位点和ABCG8rs4148211（G>A）位点SNP可能是气虚质ATDILI的易感危险因素;ABCB11rs2216504（C>T）位点SNP可能是湿热质ATDILI的易感危险因素。7.平和质与ABCB1rs28656907位点SNP存在负向交互作用,平和质携带ABCB1rs28656907位点加性遗传模型者ATDILI发病风险降低。
杜静[2]（2021）在《结核病初治患者药物性肝损伤危险因素分析》文中进行了进一步梳理目的:探讨结核病初治患者发生抗结核药物性肝损伤（Anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ATB-DILI）的危险因素,为合理规避初次接受抗结核药物治疗的结核病患者药物性肝损伤（Drug-induced liver injury,DILI）的发生提供科学的理论支持。方法:采用回顾性病例对照研究,纳入河北医科大学第三医院2014年1月至2019年12月收治的结核病初治患者177例,根据患者抗结核治疗期间是否发生ATB-DILI分成非ATB-DILI组和ATB-DILI组。收集整理两组患者进行抗结核治疗前性别、年龄、体重指数等一般情况;白蛋白、丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶、凝血酶原时间、血清铁蛋白是否高于正常等化验指标;基础肝脏情况及肝毒性抗结核药物种类与数量等资料。应用单因素及多因素Logistic回归分析方法对基础肝脏情况（无基础肝病;慢性非病毒性肝病;慢性病毒性肝病）、肝毒性抗结核药物种类与数量（3种,异烟肼+利福平+吡嗪酰胺;2种,异烟肼+利福平;1种,异烟肼;无）、丙氨酸氨基转移酶基线水平、血清铁蛋白基线水平高等具有重要临床价值的指标进行统计分析,以比值比（Odds ratio,OR）为效应指标,探究结核病初治患者发生ATB-DILI的相关危险因素。结果:177例初治结核病患者中有36例发生了ATB-DILI,发病率为20.3%。经多因素Logistic回归分析显示:慢性病毒性肝病（OR=12.385,P=0.000）、血清铁蛋白基线水平高（OR=2.925,P=0.038）是结核病初治患者发生ATB-DILI的高危因子。丙氨酸氨基转移酶基线水平（OR=1.019,P=0.005）与患者抗结核药物性肝损伤的发生呈正相关。与应用3种肝毒性药物（异烟肼+利福平+吡嗪酰胺）相比,2种肝毒性药物（异烟肼+利福平）（OR=0.052,P=0.003）及1种肝毒性药物（异烟肼）（OR=0.020,P=0.002）使ATB-DILI的发生风险分别降低近94.8%、98.0%,减少肝毒性药物种类可能为ATB-DILI发生的保护因子。结论:结核病合并慢性病毒性肝病、血清铁蛋白基线水平高、丙氨酸氨基转移酶基线水平越高发生ATB-DILI的风险越高,是ATB-DILI的独立危险因素。
文苑洁[3]（2021）在《基于法尼醇X受体探究抗结核四联用药所致肝损伤的机制》文中研究指明目的异烟肼（INH）、利福平（RIF）、乙胺丁醇（EMB）和吡嗪酰胺（PZA）四联用药是临床结核病治疗的首选方案,然而其引起的肝损伤常会导致化疗的终止。近年来研究发现抗结核药物引起的肝损伤与体内胆酸盐稳态的失衡和调控胆酸盐平衡的法尼醇X受体（FXR）的表达及功能相关,然而抗结核四联用药引起的肝损伤和FXR之间的关系尚未完全阐释清楚。基于此,本文拟通过体内外实验研究肝脏核受体FXR的表达和功能在抗结核四联用药所致肝损伤中的作用。方法（1）收集服用抗结核四联用药2个月左右首次确诊的结核病患者和健康人群血样各50份,采用生化试剂盒检测血清中谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆汁酸（TBA）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBIL）及γ-谷氨酰转移酶（GGT）;采用HPLC-MS/MS测定血清中牛磺胆酸（TCA）的水平;采用ELISA试剂盒测定血清中成纤维细胞生长因子19（FGF19）的含量。（2）雄性Wistar大鼠随机分为对照组、临床等效剂量组和高剂量组,每组10只。对照组灌胃给予药物溶媒0.5%羧甲基纤维素钠溶液,临床等效剂量组灌胃给予INH（30 mg/kg b.wt）+RIF（45 mg/kg b.wt.）+PZA（150 mg/kg b.wt.）+EMB（75 mg/kg b.wt.）,高剂量组灌胃给予四联用药的剂量为临床等效剂量组各药物剂量的2倍,每日一次,分别给药15天或30天。于给药第15天或第30天后收集10 h的粪便。末次给药2 h后,用乙醚麻醉大鼠后,腹主动脉取血并收集肝脏组织。收集的血样使用全自动生化分析仪测定AST、ALT、TBA、TBIL、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、胆固醇（CHOL）及甘油三酯（TG）;收集的肝脏组织和粪便采用试剂盒测定TBA的含量;肝脏组织固定后进行苏木素-伊红染色（HE染色）及油红O染色,考察肝脏组织病理学和脂质的积累;UPLC-MS/MS测定血清和肝脏中19种胆酸盐的浓度;采用Western blotting法考察FXR及其下游靶基因钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）、胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）和多药耐药相关蛋白2（MRP2）的表达。（3）细胞实验:（1）细胞毒性评价:采用Cmax-1（INH 20μM、RIF 10μM、EMB 20μM和PZA150μM）、Cmax-2（INH 30μM、RIF 20μM、EMB 30μM和PZA 300μM）和Cmax-3（INH 40μM、RIF 30μM、EMB 40μM和PZA 450μM）分别干预Hepa RG细胞24、48和72 h,采用MTT法检测细胞毒性;采用MTT法考察单个药物干预48 h的细胞毒性;考察抗结核四联用药干预48 h内细胞caspase-3蛋白表达的变化。（2）胆酸盐依赖性细胞毒性评价:在含有不同倍数的混合胆酸盐的无血清培养基条件下,以Cmax-1浓度的抗结核四联用药干预Hepa RG细胞24 h,考察胆酸盐依赖性毒性。（3）FXR依赖性细胞毒性评价:Hepa RG细胞分为四组给药:对照组、50倍混合胆酸盐（50×BAs）组、Cmax-2浓度的四联用药（HRZE）组及50×BAs和HRZE合用组,干预细胞3、6、12、24和48 h后,采用MTT法检测细胞毒性;采用Western blotting法考察抗结核四联用药干预48 h内各时间点FXR及其下游靶基因NTCP、CYP7A1和胆盐输出泵（BSEP）的蛋白表达;Cmax-2浓度的抗结核四联用药分别干预Hepa RG细胞3 h和48 h后,加入TCA摄取,采用HPLC-MS/MS测定细胞内TCA的含量;抗结核四联用药分别干预FXR过表达的Hepa RG(FXR+/+-Hepa RG)细胞和正常Hepa RG细胞3、6、12、24和48 h后,采用CCK8法检测细胞毒性。结果（1）相较于健康人群,结核病患者血清AST、TBA、TCA和FGF19含量均显着增加（p<0.05）,而ALT、ALP、TBIL和GGT含量无显着性变化。（2）动物实验结果:（1）给药15天后,与对照组相比,临床等效剂量组肝重比显着降低（p<0.05）,而高剂量组无统计学差异。血清生化结果显示,与对照组相比,临床等效剂量组和高剂量组AST和ALT无显着性变化,TBA、TBIL、DBIL和IBIL水平均显着性升高（p<0.05）,TG含量显着性降低（p<0.01）,临床等效剂量组CHOL含量无显着性差异,而高剂量组CHOL含量显着性升高（p<0.05）。与对照组相比,临床等效剂量组和高剂量组肝脏中TBA含量均有降低的趋势,但无统计学差异;粪便中TBA含量均无显着性差异。病理HE染色结果显示高剂量组肝脏出现轻微的肝损伤。油红O染色结果显示临床等效剂量组和高剂量组未出现脂质蓄积。对血清和肝脏中胆酸盐含量测定结果显示,与对照组相比,临床等效剂量组和高剂量组血清总胆酸池含量均显着性升高（p<0.001）,主要以游离型胆酸盐为主;肝脏总胆酸池的含量均显着性降低（p<0.05）,主要以牛磺酸结合型胆酸盐为主。Western blotting结果显示,与对照组相比,临床等效剂量组肝脏中MRP2表达显着性升高（p<0.05）,CYP7A1表达有降低的趋势,FXR和NTCP表达无显着性差异;高剂量组肝脏中FXR和MRP2表达显着性升高（p<0.05）,CYP7A1表达显着性降低（p<0.05）,NTCP表达无显着性差异。（2）给药30天后,与对照组相比,临床等效剂量组和高剂量组肝重比均显着性升高（p<0.01）。血清生化结果显示,与对照组相比,临床等效剂量组和高剂量组AST、ALT、CHOL和TG水平均显着性降低（p<0.05）,TBA、TBIL、DBIL和IBIL水平均显着性升高（p<0.05）。与对照组相比,临床等效剂量组和高剂量组肝脏中TBA含量均显着性升高（p<0.05）;粪便中TBA含量均无显着性差异。病理HE染色结果显示临床等效剂量组和高剂量组均出现肝损伤。油红O染色结果显示临床等效剂量组和高剂量组脂质着色加深。对血清和肝脏中胆酸盐含量测定结果显示,与对照组相比,临床等效剂量组和高剂量组血清总胆酸池含量均显着性升高（p<0.01）,以游离型胆酸盐和牛磺酸结合型胆酸盐为主;肝脏中总胆酸池含量仅在高剂量组中显着升高（p<0.05）且主要以牛磺酸结合型胆酸盐为主。Western blotting结果显示,与对照组相比,临床等效剂量组FXR表达显着性降低（p<0.05）,而NTCP、CYP7A1及MRP2表达无明显变化;高剂量组FXR和MRP2表达显着性降低（p<0.05）,NTCP和CYP7A1表达有升高的趋势,但无统计学差异。（3）细胞实验结果:（1）抗结核四联用药干预Hepa RG细胞后表现出时间和剂量依赖性细胞毒性;单药干预实验中,PZA对细胞毒性作用的贡献最大;与对照组相比,caspase-3在干预24 h和48 h后蛋白表达显着升高（p<0.05）,提示抗结核四联用药会促进细胞凋亡。（2）胆酸盐依赖性毒性实验结果显示,与对照组相比,在50倍和100倍混合胆酸盐存在下,以Cmax-1浓度的抗结核四联用药干预后,细胞毒性显着增加（p<0.01）。（3）FXR依赖性细胞毒性实验结果显示,与50×BAs组相比,50×BAs和HRZE合用组干预6 h后细胞存活率显着性升高（p<0.05）,而干预48 h后细胞存活率显着性降低（p<0.01）。Western blotting结果显示,与对照组细胞相比,抗结核四联用药干预3 h后FXR表达显着性升高（p<0.01）,而干预48 h后FXR表达显着性降低（p<0.01）;BSEP表达变化与FXR相一致;NTCP表达在干预24 h后显着性升高（p<0.05）,干预48 h后有升高的趋势,但不具有统计学差异;CYP7A1表达在干预6、24和48 h后显着性升高（p<0.05）,在干预12 h后,CYP7A1的蛋白表达有升高的趋势,但无统计学差异。TCA摄取实验结果显示,与对照组相比,抗结核四联用药干预3 h后细胞内TCA水平有降低的趋势,但不具有显着性差异;干预48 h后细胞内TCA水平有升高的趋势,但不具有显着性差异。以不同浓度的抗结核四联用药干预FXR+/+-Hepa RG细胞结果显示,与Hepa RG细胞相比,FXR+/+-Hepa RG细胞存活率在干预48 h后均显着性升高（p<0.05）。结论（1）人体血清研究结果显示,服用抗结核四联用药两个月左右肝功能相关生化指标ALT、ALP、TBIL和GGT均无显着性变化,仅AST与TBA水平显着升高。AST水平虽显着升高,但仍在正常范围之内,TBA水平虽超出正常范围,但其不作为临床诊断抗结核药物引起肝损伤的常用指标,表明患者服药两个月左右尚未发生肝损伤。血清TBA和FGF19水平升高提示抗结核四联用药可能影响了患者体内胆酸盐的内稳态。血清中TCA水平升高预示服用抗结核四联用药早期可能对FXR具有激动作用。（2）动物实验研究表明,灌胃给予Wistar大鼠抗结核四联用药15天后,高剂量组肝脏FXR的蛋白表达升高,胆酸盐合成酶CYP7A1的表达降低,外排型转运蛋白MRP2的表达升高,摄取型转运蛋白NTCP的表达不具有显着变化。血清中胆酸盐含量增加,肝内胆酸盐含量降低,提示胆酸盐的合成减少同时胆酸盐的外排增加。同时病理学结果显示无明显的肝损伤。然而给药30天后,高剂量组肝脏FXR的蛋白表达降低,CYP7A1和NTCP的表达有升高的趋势,MRP2表达降低,血清和肝脏中胆酸盐含量均显着升高,提示胆酸盐的合成增加,而外排减少。同时病理学结果显示出现明显的肝损伤。这些结果表明FXR表达与功能的下调导致胆酸盐在肝内蓄积可能是引起肝损伤的原因。（3）体外细胞实验研究表明,抗结核四联用药对Hepa RG细胞毒性呈现时间与剂量依赖性,且抗结核四联用药中PZA对细胞毒性的作用贡献最大;抗结核四联用药早期上调FXR的表达与功能,而后期下调FXR的表达与功能,此结果与大鼠体内研究结果较为一致;当FXR基因过表达后,抗结核四联用药的细胞毒性明显降低,这些结果提示抗结核四联用药引起Hepa RG细胞毒性与FXR的抑制有关。（4）体内及体外实验均提示FXR在抗结核四联用药引起的肝损伤中发挥着重要的作用,其表达与功能的抑制可能是抗结核四联用药造成肝损伤的原因。
钟洪兰[4]（2020）在《抗结核药物致肝损伤的预防与治疗药物选择》文中认为在抗结核化疗中导致患者中止抗结核治疗,影响治疗效果最常见的药物不良反应即是抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury,ATB-DILI）。ATB-DILI的正确预防、诊断、处置在结核治疗过程中尤为重要,本文将重点论述ATB-DILI的发生机制、临床诊治和抗结核治疗预防保肝的必要性,以期为ATB-DILI的规范处置提供参考。
马军珂[5]（2020）在《一线抗结核药物致使药物性肝损伤特征及危险因素分析》文中研究说明背景异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇是目前治疗结核病的一线药物,推荐早期、规律、全程、适量、联合地使用抗结核药物。药物性肝损伤是这些药物常见的不良反应,可导致治疗中断、急性肝功能衰竭甚至死亡。为了预防抗结核药物导致的肝损伤（Anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ATLI）,探索这些患者的特征并分析危险因素具有十分重要的意义。目的描述活动性肺结核患者使用一线抗结核药物后发生ATLI的情况,分析患者的特征、危险因素以及不同一线抗结核药致ATLI的时间特点,旨在为今后ATLI的预防和管理提供更多经验。方法分析2016年8月至2019年8月就诊于新乡医学院第一附属医院进行常规抗结核治疗的572例活动性肺结核患者的资料,患者基线肝功能无异常,观察使用一线抗结核药物后6个月内发生肝损伤的情况。观察指标包括肝损伤发生时间、肝损伤的类型、血清学指标、抗结核方案构成、保肝药物使用等。采用时间依赖的COX回归模型分析导致肝损伤发生的危险因素。结果治疗期间结核病患者的肝功能异常发生率为11.7%（67例）,其中72%的肝损伤病例发生在开始治疗后的前2个月。与未发生肝损伤的患者相比,发生肝损伤的患者年龄更高、有饮酒史的比例更高、合并自身免疫性疾病的比例更高、以呼吸道症状为首发症状的比例更高、乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）和丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染比例更高以及存在肺部空洞的患者比例更低。发生肝功能异常的患者,使用最多的抗结核治疗方案为HRZE方案,绝大部分患者（99%）使用过保肝药物。87%患者出现明显肝功能受损症状,少部分患者症状隐匿。轻度、中度、重度肝功能异常的患者比例分别为42%、30%和28%。31例为肝细胞损伤型,14例为胆汁淤积型,22例为混合型。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇平均每百人每月发生ATLI的次数为分别为2.24次、2.01次、3.02次和1.52次,表明吡嗪酰胺为肝脏毒性最强的一线抗结核药物。时间依赖的COX回归中吡嗪酰胺、异烟肼的时间协变量具有统计学显着性,表明这两种一线抗结核药物致肝损伤的风险随着治疗时间的延长而增加。此外,性别、年龄、既往饮酒史、HBV感染、HCV感染也是发生ATLI的独立危险因素。结论河南省的ATLI发生率与国内其他研究的数据基本一致,且集中在开始治疗后的前2个月。吡嗪酰胺为肝脏毒性最强的一线抗结核药物,且抗结核药物导致肝脏损伤的风险随着治疗时间的延长而增加。
卢学昭[6]（2020）在《肺结核合并糖尿病患者肝损伤发生危险因素及其糖脂代谢与免疫炎性水平的关联性研究》文中研究说明目的:结核病（Tuberculosis,TB）仍是一个严重的全球性公共卫生问题。一线抗结核药物在治疗过程中容易发生副作用,其中肝损伤是最常见且最严重的副作用。近年来,肺结核（Pulmonary tuberculosis,PTB）与糖尿病（Diabetes mellitus,DM）的双重负担越来越受到人们的关注,糖尿病患者由于机体免疫功能降低等原因导致发生活动性肺结核风险升高,已有的研究显示,TB治疗中发生肝损伤的影响因素主要有年龄、性别、营养状态、合并疾病、保肝药的使用、结核严重程度、饮酒、吸烟、体力活动等,但对于PTB-DM患者治疗过程中发生肝损伤的影响因素,国内外尚无报道。PTB-DM患者易发生糖脂代谢异常。当TB患者合并DM时,机体免疫炎性水平升高。但是,目前对于PTB-DM患者的糖脂代谢与机体免疫炎性水平的关系,国内外尚鲜见报道。因此,基于以上现状,本研究第一章收集了青岛地区PTB-DM的住院治疗患者的临床资料,描述和分析其肝损伤的发生以及影响因素,为制定预防和控制肝损伤的对策与措施提供理论依据。第二章探究了PTB-DM人群糖脂代谢特征及其与机体免疫炎性水平的关系,为探索疾病关联风险因子提供线索。方法:本研究第一章采用前瞻性队列研究的方法,对2017年10月至2019年3月就诊于青岛市胸科医院,经诊断确诊为肺结核合并糖尿病并接受住院治疗的患者进行一般人口学特征、结核特征症状、血糖控制水平、保肝药使用情况、生活方式和行为习惯、营养状况、膳食摄入水平等基线暴露资料的收集,随访收集肝损伤的情况。采用单因素及多因素Cox比例风险回归分析判断肝损伤的相关危险因素。第二章采用横断面研究的方法,对同期就诊于青岛市胸科医院,经诊断确诊为肺结核并接受住院治疗的患者,按是否合并糖尿病分为单纯肺结核组（PTB）和肺结核合并糖尿病（PTB-DM）组,比较两组糖脂代谢特征。将PTB-DM组人群按空腹血糖水平分为血糖偏高组和血糖偏低组,按是否血脂异常分为血脂异常组和正常血脂组,比较免疫炎性水平的差异。采用相关性分析探究血糖、血脂与免疫炎性关联指标的关系,采用多元线性回归分析判断糖脂代谢特征与免疫炎性关联指标的关系。结果:本研究第一章共纳入458名肺结核合并糖尿病患者,其中53人发生肝损伤,肝损伤发病率为11.6%。在调整了血糖控制不良、吸烟指数、体力活动、保肝药使用种类和贫血后,饮酒者肝损伤的发病风险是不饮酒患者的3.46倍（HR=3.46,95%CI:1.14-10.53,P=0.029）,消瘦患者与其他患者相比,发生肝损伤的风险增加了3.84倍（HR=4.84,95%CI:1.43-16.31,P=0.011）,与膳食多样性适中或充足的患者相比,膳食多样性不足的患者发生肝损伤的风险增加了3.14倍（HR=4.14,95%CI:1.02-16.86,P=0.047）。血糖控制不良、重度吸烟可能与发生肝损伤风险升高有关（P=0.097和P=0.056）,具有边缘统计学意义。第二章共纳入肺结核患者779人,其中PTB组482人,PTB-DM组297人。PTB-DM组患者糖脂代谢异常的比例明显高于PTB组患者。多元线性回归显示,女性患者CD4+T细胞水平比男性患者高104.35个/μL[B:104.35,95%CI:（0.04,208.66）,P=0.050],而单纯血糖异常患者CD4+T细胞水平比其他患者低119.09个/μL[B:-119.09,95%CI:（-224.84,-13.35）,P=0.028],糖脂代谢均异常患者CD8+T细胞水平比其他患者高118.59个/μL[B:118.59,95%CI:（9.03,228.15）,P=0.034],血清IgA水平比其他患者高341.33mg/dL[B:341.33,95%CI:（101.48,581.18）,P=0.005],IL-6水平比其他患者高74.24pg/mL[B:74.24,95%CI:（8.18,140.30）,P=0.028]。结论:本研究中,肺结核合并糖尿病患者肝损伤发病率为11.6%。饮酒、消瘦和膳食多样性不足是肺结核合并糖尿病患者发生肝损伤的独立危险因素。血糖控制不良、重度吸烟可能是发生肝损伤的危险因素;肺结核合并糖尿病患者糖脂代谢异常与机体炎症反应、细胞和体液免疫功能受损存在关联。
李香莲[7]（2020）在《FXR-胆汁酸介导的抗结核药物肝毒性靶向代谢组学研究及机制初步探讨》文中研究表明目的:通过研究小鼠给抗结核药物引起肝毒性的胆汁酸谱变化,探讨法尼醇X受体（Farnesoid X receptor,FXR）-胆汁酸介导的抗结核药物肝毒性的可能机制,为临床合理使用抗结核药物及预防肝损伤提供依据。方法:1.靶向代谢组学:建立小鼠血清中19种胆汁酸浓度的LC-MS/MS检测方法,采用岛津LC-30A液相系统串联AB SCIEX QUAD 5500质谱仪,CORTECS UPLC（?）HSS T3（2.1×100mm,1.6μm）色谱柱,以0.1%甲酸水（含6mM乙酸铵）为A相,95%乙腈为B相进行梯度洗脱,质谱使用电喷雾离子源（ESI）,多反应监测（MRM）模式,对小鼠血清中的胆汁酸谱进行测定;2.动物肝损伤模型分组及化学干预:野生型小鼠（C57BL/6小鼠）随机分成5组（每组 6 只）:空白对照组（0.5%CMC-Na）、Rifampin 组（RIF,120 mg·kg-1）、Isoniazid 组（INH,60 mg·kg-1）、Pyrazinamide 组（PZA,300 mg·kg-1）、HRZ 组（120 mg·kg-1 RIF+60mg·kg-1 INH+300mg·kg-1 PZA）,收集小鼠血清及肝组织;并采用FXR敲除小鼠（FXR-/-小鼠）及奥贝胆酸（Obeticholic acid,OCA）干预措施,观察C57BL/6、FXR-/-小鼠（每组6只）给予HRZ、HRZ+OCA后代谢物及组织损伤变化;3.肝损伤指标检测:小鼠血清检测生化指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）及总胆酸（TBA）,观察肝功能变化;取小鼠肝脏进行HE染色,观察肝组织状态变化;4.基因及蛋白表达:通过RT-qPCR检测小鼠肝组织FXR、小分子伴侣（Small heterodiner partner,SHP）、胆固醇 7α-羟化酶（Cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1）基因表达水平,western blot检测小鼠肝组织FXR蛋白表达水平;结果:1.建立了小鼠血清中19种胆汁酸浓度的LC-MS/MS检测方法,选取的高浓度胆汁酸4～4000 ng·mL-1低浓度胆汁酸0.4～400 ng·mL-1的线性范围良好,批内批间精密度RSD值均小于15%,且在室温放置6h、进样器放置24h及-80℃反复冻融3次考察条件下稳定,符合样本检测要求;2.给药后,肝组织切片显示各个给药组均有不同程度的肝损伤;ALT和AST及TBA在INH、RIF及HRZ组均显着升高（P<0.05）,而PZA组升高相对较缓,其中RIF组胆汁酸升高最明显（P<0.01）。8种胆汁酸有显着变化,其中CA在给药组中均显着升高（P<0.05）,野生型小鼠及临床患者在给予抗结核药物联合治疗后,CA浓度与ALT及AST有一定的相关性;3.FXR-/-小鼠显示给药后ALT及AST较野生型升高减缓,胆汁酸升高幅度也变小;野生型小鼠显示给药后FXR、SHP表达受到抑制,CYP7A1表达升高;联合OCA治疗后,相对于HRZ组,ALT、AST以及胆汁酸更趋于正常水平,同时对FXR、SHP、CYP7A1的表达有部分逆转作用。结论:1.抗结核药物诱导的肝毒性与胆汁酸代谢有关,CA变化最显着且其变化与ALT及AST有一定的相关性;2.FXR-胆汁酸是抗结核药物诱导的肝毒性可能的机制之一,OCA可部分逆转抗结核药物诱导的肝毒性。
井小笛[8]（2020）在《126例药物性肝损伤的临床特征及预后分析》文中指出研究背景药物性肝损伤（drug induced liver injury,DILI）是指使用药物使用过程中,由于药物和（或）其代谢产物的毒性作用,或特殊体质对药物的过敏性反应所造成的肝脏损伤。DILI是常见的药物不良反应,可导致肝功能衰竭甚至死亡。随着制药技术的更新和新药的不断问世,DILI已成为人群中常见的健康问题,并且是导致药物退市的主要考虑因素。在美国它也是引起急性肝衰竭（ALF）最常见原因,占肝损伤病例的50%以上,在过去几年中DILI已引起越来越多的关注。来自冰岛的一项基于人口的前瞻性研究发现DILI的年发生率是19/100,000,急性严重肝损伤需要住院的年发生率为0.7-1/100,000。我国人口众多,民众缺乏安全用药意识,临床医生存在用药不规范的情况,而且DILI属于排他性诊断,缺乏明确的诊断标准,因此DILI被越来越多地认为是具有挑战性的疾病。目的分析常见的引起DILI的药物、DILI的临床特征、分型、治疗及预后,以提高临床医生对本病的认识和诊断。方法回顾性分析2017年12月至2019年7月在我院就诊的126例DILI患者的情况,分析其临床特征,比较肝细胞型、胆汁淤积型及混合型DILI的相关资料,了解不同分型的特点;按随访6个月时的疗效,将患者分为治愈组及未治愈组,并对两组进行对比分析,以探讨影响DILI预后的因素。结果1.126例DILI患者中男性有49例,女性有77例,男女比例1:1.57,患者年龄最小9岁,最大77岁,平均年龄45.74±14.38岁,发病率高的年龄在41-60岁。2.肝细胞型是最常见的肝损伤类型（61.9%）,其次是混合型（26.2%）,胆汁淤积型最少（11.9%）。三组间的平均年龄,发病的潜伏时间,住院时间,是否有既往史及饮酒史无统计学差异（P>0.05）;慢性肝损伤在三组间有统计学差异（P=0.013）,胆汁淤积型更容易发展为慢性肝损伤。3.DILI患者入院时常见的症状是黄疸（80.16%）,消化系统症状（42.86%）,乏力（14.29%）、发热（9.52%）和一部分无症状患者（21.7%）,消化系统症状更常见于肝细胞损伤型（P=0.035）,而黄疸常见于胆汁淤积性型（P=0.001）。4.引起DILI的药物,最常见的是草药（42.86%）,其次是中成药（17.46%）,抗生素（12.69%）,保健药物（7.14%）,非甾体抗炎药（6.35%）,内分泌药物（4.76%）,降脂药物和抗肿瘤或免疫药物（3.17%）,抗癫痫药物（2.38%）。抗结核药物（P=0.007）和内分泌药物（P=0.013）与DILI的临床分型有显着相关性,而中草药与DILI三种临床分型无显着相关性。5.实验室指标ALT、AST、GGT及ALP在三组分型比较差异有统计学意义（P<0.05）,TBIL、DBIL、INR在三组之间比较差异无统计学意义（P>0.05）。与胆汁淤积型及混合型相比,肝细胞损伤型的ALT、AST升高明显（P<0.05）,而胆汁淤积型与混合型之间比较无统计学差异（P>0.05）;胆汁淤积型的ALP、GGT较肝细胞损伤型及混合型明显升高（P<0.05）,且混合型较肝细胞损伤型升高（P<0.05）。6.有17例患者进行了肝组织活检检查,其中3例急性肝损伤（17.65%）,14例慢性肝损伤（82.35%）。所有的病例均观察到肝细胞水样变性。有10例由中药引起,7例由西药引起。7.27例患者（21.43%）未被治愈（包括慢性肝损伤及肝衰竭）,99例患者（32.1%）被治愈。单因素分析发现:乏力,AST,ALP,GGT,TBIL,草药,抗生素及肝损伤临床分型与患者预后相关（P<0.05）。8.多因素回归分析发现:乏力症状,TBIL和DBIL是与DILI不良预后的独立危险因素（OR 乏力=1.126,P=0.046;ORTBIL=1.148,P=0.020;OR DBIL=1.061,P=0.026）。结论1.肝细胞损伤型是DILI最常见的分型,慢性肝损伤更常见于胆汁淤积型。2.DILI最常见的症状是黄疸,消化系统症状更常见于肝细胞损伤型,黄疸常见于胆汁淤积型。3.中草药是最常见的引起DILI的药物,抗结核药物引起的肝损伤不容忽视。4.单因素分析发现:乏力,AST.ALP,GGT,TBIL,草药,抗生素及肝损伤临床分型与DILI患者的预后相关。多因素分析发现:乏力症状,TBIL和DBIL是DILI不良预后的独立危险因素。
蒋昌河[9]（2020）在《吡嗪酰胺与中药联合抗结核杆菌的药理学研究》文中研究指明结核病（Tuberculosis,TB）是由病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）引起的,是一种具有高患病率、高传染性和慢性消耗性等特点的传染性疾病。直到上个世纪,抗结核药物链霉素的出现,结核病才得到了有效的治疗。近年来,由于耐药结核病以及与艾滋病的交叉感染的出现,使其致死率仅次于艾滋病,严重威胁人类的身体健康。因此,急需研发新药物、寻找新靶点和全新联合用药的治疗方式,以应对结核病日趋严重的发展趋势。一线抗结核药物中,吡嗪酰胺（Pyrazinamide,PZA）在酸性条件下可杀灭处于半休眠期结核杆菌和持留菌。并且吡嗪酰胺能将结核病的治疗时间从9-12个月缩短到6个月的标准,在结核病短程化疗中缩短治疗时间具有重要作用。虽然吡嗪酰胺能使结核病彻底根除,但在临床应用中就存在明显的缺点,与其他一线抗结核药物相比（如异烟肼的体外MIC值为0.061μg/m L、利福平的体外MIC值为60μg/m L）,吡嗪酰胺的体外MIC值（50-120μg/m L）高,必须大剂量给药才能发挥治疗作用,长期大剂量服用吡嗪酰胺会导致明显的肝毒性,若不及时进行保肝治疗可导致病人死亡。故从中草药中寻找与吡嗪酰胺具有联合作用的药物,降低其用药量和肝毒性,为结核病提供新的治疗方案具有重要意义。我国中草药资源十分丰富,品种繁多,化学成分复杂,是一个庞大的天然化合物库,也是抗结核新药发现的主要来源之一。本实验利用中草药资源的多样性,建立中草药乙醇提取物样本库。对15种中草药醇提物与吡嗪酰胺联合用药进行体外抗结核分枝杆菌活性筛选试验,发现吡嗪酰胺（60μg/m L）与中药醇提物（1000μg/m L）联用时,中药桂枝、乌梅、桑白皮、木香、大黄、当归、柴胡、茯苓、莪术等9种醇提物与吡嗪酰胺联用具有体外抗结核杆菌活性,进一步实验结果表明,吡嗪酰胺（60μg/m L）与中药醇提物（500μg/m L）联用时,中药桂枝、桑白皮、乌梅、木香、大黄与吡嗪酰胺存在联合抗菌作用。故在后续工作中,对桂枝和乌梅进行了深入研究,发现桂枝中抗结核杆菌活性的主要成分为肉桂醛,且肉桂醛的最低抑菌浓度为10μg/m L;吡嗪酰胺（60μg/m L）与肉桂醛（4μg/m L）联用具有抑制结核杆菌活性。为推测肉桂醛的作用机制而进行了扫描电子显微镜（Scanning electron microscope,SEM）观察和分子对接实验,初步结果推测肉桂醛可能通过与脂肪酸合成酶I酶的活性位点相互作用而发挥抗结核杆菌作用,后续将在分子（酶）水平上对其进行验证。将乌梅乙醇提取物分段萃取,得到乙酸乙酯部位和剩余物两个部分。进一步活性跟踪,结果显示乙酸乙酯层浓度为500μg/m L时,有较弱的抑菌作用;吡嗪酰胺（60μg/m L）与乙酸乙酯层（500μg/m L）联用有较强的联合用药抗结核杆菌活性;剩余层浓度为500μg/m L、1000μg/m L时,均无抑制结核杆菌活性,吡嗪酰胺（60μg/m L）与剩余层（500μg/m L）联用有较弱的联用抗结核杆菌活性,所以确定活性部位为乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层通过硅胶柱色谱分离和硅胶层析分析,活性跟踪分离,分离得到具有体外抑制结核分枝杆菌活性单体化合物WD-01。经过一系列的理化性质以及标准品对照鉴定,鉴定为熊果酸,其MIC为100μg/m L;为了推测熊果酸可能的作用机制进行了分子对接实验,初步结果推测熊果酸可能通过与环丙烷分枝菌酸合成酶I、阿拉伯糖基转移酶C、酰基载体蛋白还原酶的活性位点相互作用而发挥抗结核杆菌活性,后续将在分子（酶）水平上对其进行验证。综上所述,本论文发现了9种与吡嗪酰胺具有联合抗结核杆菌活性的中草药,为临床用药提供了实验依据;确定肉桂醛是桂枝的活性成分,肉桂醛抑菌作用较强,具有开发成抗痨药物的潜质;发现熊果酸是乌梅抗结核杆菌成分之一,并且熊果酸与吡嗪酰胺具有联合作用,熊果酸的保肝作用明显,因此与吡嗪酰胺联合,可降低吡嗪酰胺的肝毒性。
张国强[10]（2020）在《吡哆醛异烟酰腙对肝脏核受体FXR的抑制效应在异烟肼肝损伤中的作用研究》文中指出目的异烟肼（isoniazid,INH）所致肝损伤是临床常见问题,但其机制仍未完全阐释清楚。近年来在INH肝损伤研究中,发现肝脏法尼醇受体（farnesoid X receptor,FXR）的表达及活性显着降低,但肝脏FXR与INH诱导的肝损伤之间的关系未被阐明。基于此,本文拟通过体内外实验,1)明确肝脏FXR活性抑制在INH致肝损伤中的作用;2)从INH及其主要代谢物、INH与维生素B6（vitamin B6,VB6）的加合物吡哆醛异烟酰腙（pyridoxal isonicotinoyl hydrazine,PIH）及VB6中筛选潜在的FXR抑制剂;3)考察补充外源性VB6对INH肝损伤及其药动学的影响,为INH肝损伤的防治提供一定的依据。方法本论文涉及4部分的实验方法:（1）肝脏核受体FXR抑制效应在异烟肼所致肝损伤中的作用研究实验一:Wistar雄性大鼠采用INH（60、180、300及600 mg/kg）或INH（300mg/kg）加奥贝胆酸（OCA,10 mg/kg）干预1周后,收集血清、肝脏样本,测定血清生化指标并观察肝脏病理学变化;采用HPLC-MS/MS法测定血清及肝脏胆酸盐及药物浓度;采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）测定肝脏胆酸盐相关核受体、代谢酶及转运体的mRNA表达变化。实验二:在含有或不含有胆酸盐的条件下,采用INH干预HepaRG细胞或FXR过表达转染的HepaRG细胞24 h,评价INH对HepaRG细胞的毒性;INH干预HepaRG细胞不同时间后,采用Tunel染色法评价INH对HepaRG细胞凋亡的影响,并采用HPLC-MS/MS测定细胞内胆酸盐变化。（2）基于INH及其主要代谢物筛选FXR潜在抑制剂实验一:采用计算机虚拟筛选技术从INH及其主要代谢物乙酰异烟肼（ACINH）、异烟酸（INA）、乙酰肼（ACHZ）、肼（HZ）、PIH及VB6中筛选FXR受体抑制剂,并进一步采用TR-FRET FXR共激活因子检测技术进行体外活性验证;PIH干预HepaRG细胞24 h后,采用RT-qPCR测定FXR及其靶基因小异源二聚体伴侣受体（SHP）及胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的mRNA表达变化。实验二:Wistar雄性大鼠分别采用INH（60 mg/kg）、VB6（60 mg/kg）、INH（60 mg/kg）+VB6（60 mg/kg）及PIH（5 mg/kg）干预16 h后,收集血清、肝脏组织、回肠组织及回肠内容物,测定血清生化指标并采用HPLC-MS/MS法测定血清及肝脏胆酸盐和血清、肝脏组织、回肠组织及回肠内容物药物浓度;采用RT-qPCR测定肝脏Fxr受体及其靶基因Shp及Cyp7a1的mRNA表达变化。（3）VB6在INH肝损伤中的作用研究Wistar雄性大鼠采用INH（300 mg/kg）或INH（300 mg/kg）+VB6（90、120及150 mg/kg）干预1周后,收集血清、肝脏样本,测定血清生化指标并观察肝脏病理学变化;采用HPLC-MS/MS法测定血清及肝脏胆酸盐及药物浓度;采用RT-qPCR测定肝脏胆酸盐相关核受体、代谢酶及转运体的mRNA表达变化。（4）VB6与INH的药动学相互作用Wistar雄性大鼠采用INH（300 mg/kg）或INH（300 mg/kg）+VB6（90、120及150 mg/kg）给药后,分别于0、10、30、60、120、180、240、360、480、720、1440 min心脏采血,采用HPLC-MS/MS测定血清中INH及其主要代谢物、VB6的浓度变化;此外,采用同样的给药方式干预Wistar雄性大鼠2 h后,收集肝脏、肾脏及回肠组织样本,测定INH及其主要代谢物、VB6的各组织浓度。结果（1）肝脏核受体FXR抑制效应在异烟肼导致的肝损伤中的作用研究肝脏病理学结果显示,INH 300及600 mg/kg可导致肝细胞局部坏死和脂肪变性肝损伤,且与对照组相比,INH 60、180、300及600 mg/kg均可使肝脏胆酸盐显着升高（p<0.05）,且INH干预后肝脏Fxr的表达和功能均降低;而INH与OCA合用后,OCA可明显缓解INH引起的肝损伤,并逆转INH所致的肝脏胆酸盐相关核受体、代谢酶及转运体的mRNA表达变化。此外,INH对HepaRG细胞具有明显的胆酸盐依赖性毒性,而在FXR过表达转染的HepaRG细胞中,INH的胆酸盐依赖性毒性消失;同时,INH引起的HepaRG细胞胆酸盐升高要早于细胞凋亡的发生。（2）基于INH及其主要代谢物筛选FXR潜在抑制剂计算机虚拟筛选结果显示,除ACHZ及HZ外,INH、ACINH、INA及PIH均可能为FXR抑制剂,但TR-FRET FXR共激活因子检测及细胞实验证实,只有PIH为FXR抑制剂,其IC50为52.7 nM;同时,体内实验证实PIH可早期抑制肝脏Fxr功能,引起肝脏胆酸盐升高。（3）VB6在INH肝损伤中的作用研究INH与VB6口服合用后,与INH组相比,VB6可显着降低血清胆酸盐及肝脏总游离胆酸盐浓度（p<0.05）,并缓解肝脏病理学损伤;且VB6可上调肝脏核受体Fxr的表达,并逆转INH引起的胆酸盐相关代谢酶及转运体的mRNA表达变化;此外,VB6可呈现剂量依赖性的降低肝脏PIH的含量。（4）VB6与INH的药动学相互作用INH与VB6口服合用后,与INH组相比,VB6可显着减少INH、ACINH及INA的药时曲线下面积（AUC）及肝脏组织的分布（p<0.05）,增加INH、ACINH及INA的体内清除率（p<0.05）。然而,与INH组相比,VB6能显着增加PIH的AUC（p<0.05）,减少PIH的肝脏组织分布（p<0.05）。结论本研究通过体内外实验证实,（1）INH可降低肝脏FXR的表达及活性而引起肝脏胆酸盐蓄积,这可能是INH肝损伤的早期阶段;（2）INH与内源性VB6的形成的加合物PIH为FXR的强效抑制剂,可早期抑制肝脏FXR的活性并导致肝脏胆酸盐浓度升高,PIH为INH肝损伤中导致肝脏胆酸盐蓄积的主要物质;（3）在INH给药的同时,补充外源性的VB6后,可显着减少INH的AUC及肝脏PIH的含量,增加肝脏FXR的表达及功能,缓解INH引起的肝损伤。
二、抗结核药物的肝毒性（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、抗结核药物的肝毒性（论文提纲范文）
（1）抗结核药物性肝损伤患者体质分布及其与ABC转运蛋白SNP相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 抗结核药物性肝损伤危险因素研究进展 |
| 综述二 中医对抗结核药物性肝损伤的认识 |
| 前言 |
| 研究一 ABC转运蛋白基因多态性与抗结核药物性肝损伤相关性研究 |
| 1 研究对象及病例来源 |
| 2 病例选择标准 |
| 3 研究方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 研究二 抗结核药物性肝损伤患者中医体质分布研究 |
| 1 研究对象及病例来源 |
| 2 病例选择标准 |
| 3 研究方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 研究三 ATDILI患者易感体质与ABC转运蛋白SNP相关性研究 |
| 1 研究对象及数据来源 |
| 2 研究方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 在学期间主要研究成果 |
（2）结核病初治患者药物性肝损伤危险因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩写 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 结核病合并慢性肝病的临床诊疗思考 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）基于法尼醇X受体探究抗结核四联用药所致肝损伤的机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 结核病的发病率与死亡率 |
| 1.2 结核病的化学治疗 |
| 1.3 抗结核药物引起的肝损伤 |
| 1.4 AT-DILI的机制 |
| 1.4.1 药物代谢物引起的肝损伤 |
| 1.4.2 氧化应激引起的肝损伤 |
| 1.4.3 线粒体功能障碍引起的肝损伤 |
| 1.4.4 胆酸盐蓄积引起的肝损伤 |
| 1.5 胆酸盐在AT-DILI中的作用 |
| 1.5.1 胆酸盐的合成与代谢 |
| 1.5.2 胆酸盐的肝脏转运 |
| 1.5.3 法尼醇X受体对胆酸盐合成与转运的调控 |
| 1.5.4 FXR在 AT-DILI中的作用 |
| 1.6 立题依据 |
| 第二章 结核病患者与健康人群血清肝损伤相关指标探究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验仪器与材料 |
| 2.2.1 实验仪器 |
| 2.2.2 实验试剂 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 健康人群和结核病患者血样的收集 |
| 2.3.2 血清生化指标的测定 |
| 2.3.3 血清FGF19 含量的测定 |
| 2.3.4 血清TCA的测定 |
| 2.3.5 数据处理及分析 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 抗结核四联用药对结核病患者血清生化指标的影响 |
| 2.4.2 抗结核四联用药对结核病患者血清中FGF19 含量的影响 |
| 2.4.3 抗结核四联用药对结核病患者血清中TCA含量的影响 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 小结 |
| 第三章 抗结核四联用药引起的大鼠肝损伤机制初探 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验仪器与材料 |
| 3.2.1 实验仪器 |
| 3.2.2 实验试剂 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 动物分组及给药方法 |
| 3.3.2 粪便样本的收集 |
| 3.3.3 血清及肝组织样本的收集 |
| 3.3.4 生化指标的检测 |
| 3.3.5 肝组织病理学染色 |
| 3.3.6 肝组织油红O染色 |
| 3.3.7 UPLC-MS/MS测定血清和肝脏组织中胆酸盐含量 |
| 3.3.8 Western blotting |
| 3.3.9 数据处理及分析 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 抗结核四联用药对大鼠肝重比的影响 |
| 3.4.2 抗结核四联用药对大鼠血清生化指标的影响 |
| 3.4.3 抗结核四联用药对大鼠肝脏和粪便中TBA含量的影响 |
| 3.4.4 抗结核四联用药对大鼠肝脏病理学的影响 |
| 3.4.5 抗结核四联用药对大鼠血清和肝脏组织中各胆酸盐浓度及组成的影响 |
| 3.4.6 抗结核四联用药对大鼠肝脏相关核受体、代谢酶和转运体蛋白表达的影响 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 小结 |
| 第四章 抗结核四联用药对Hepa RG细胞毒性机制初探 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验仪器与材料 |
| 4.2.1 实验仪器 |
| 4.2.2 实验试剂 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 Hepa RG细胞培养 |
| 4.3.2 抗结核四联用药时间依赖性细胞毒性实验 |
| 4.3.3 抗结核四联用药单药干预细胞毒性实验 |
| 4.3.4 抗结核四联用药胆酸盐依赖性毒性实验 |
| 4.3.5 抗结核四联用药和50×胆酸盐联合干预时间依赖性细胞毒性实验 |
| 4.3.6 Western blotting实验考察抗结核四联用药对Hepa RG细胞蛋白表达的影响 |
| 4.3.7 TCA摄取实验 |
| 4.3.8 慢病毒构建FXR~(+/+)-Hepa RG细胞 |
| 4.3.9 抗结核四联用药干预FXR~(+/+)-Hepa RG细胞时间依赖性细胞毒性实验 |
| 4.3.10 数据处理及分析 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 抗结核四联用药对Hepa RG细胞生长抑制率的影响 |
| 4.4.2 抗结核四联用药单药干预对Hepa RG细胞存活率的影响 |
| 4.4.3 抗结核四联用药对Hepa RG细胞凋亡的影响 |
| 4.4.4 抗结核四联用药对Hepa RG细胞的胆酸盐依赖性毒性 |
| 4.4.5 抗结核四联用药和50×混合胆酸盐联合干预对Hepa RG细胞毒性的影响 |
| 4.4.6 抗结核四联用药对Hepa RG细胞胆酸盐相关转运体、核受体及代谢酶表达的影响 |
| 4.4.7 抗结核四联用药对Hepa RG细胞TCA摄取的影响 |
| 4.4.8 抗结核四联用药对FXR~(+/+)-Hepa RG细胞存活率的影响 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 小结 |
| 第五章 结论 |
| 5.1 主要实验结论 |
| 5.2 研究不足与展望 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
（4）抗结核药物致肝损伤的预防与治疗药物选择（论文提纲范文）
| 1 ATB-DILI的危险因素 |
| 2 ATB-DILI的发生机制 |
| 3 ATB-DILI的临床分型和诊断 |
| 4 ATB-DILI的临床处置和治疗药物选择 |
| 5 ATB-DILI预防护肝的意义 |
（5）一线抗结核药物致使药物性肝损伤特征及危险因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述:抗结核药物性肝损伤的关键易感因素 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）肺结核合并糖尿病患者肝损伤发生危险因素及其糖脂代谢与免疫炎性水平的关联性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 肺结核合并糖尿病患者发生肝损伤的危险因素分析 |
| 研究对象与方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.主要研究内容及方法 |
| 3.质量控制 |
| 4.统计学方法 |
| 结果 |
| 1.研究对象的人口学特征 |
| 2.研究对象的结核相关特征 |
| 3.血糖控制水平 |
| 4.研究对象保肝药使用情况 |
| 5.研究对象的营养状况 |
| 6.生活方式和行为习惯 |
| 7.肺结核合并糖尿病患者肝损伤发生的危险因素分析 |
| 讨论 |
| 第二章 肺结核合并糖尿病患者糖脂代谢与机体免疫炎性水平的关联性研究 |
| 研究对象与方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.主要研究内容及方法 |
| 3.质量控制 |
| 4.统计学方法 |
| 结果 |
| 1.PTB与PTB-DM组研究对象人口学特征 |
| 2.PTB与PTB-DM组研究对象糖脂代谢特征 |
| 4.PTB-DM患者血糖及血脂与免疫炎性指标的相关性分析 |
| 5.PTB-DM患者糖脂代谢与免疫炎性指标关系的多元线性回归分析 |
| 讨论 |
| 结论与建议 |
| 1.结论 |
| 2.建议 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（7）FXR-胆汁酸介导的抗结核药物肝毒性靶向代谢组学研究及机制初步探讨（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 小鼠血清胆汁酸浓度的LC-MS/MS测定方法学建立 |
| 前言 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 抗结核药物引起小鼠肝毒性靶向代谢组学研究 |
| 前言 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 FXR-胆汁酸介导的抗结核药物肝毒性机制初步探讨 |
| 前言 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 综述 药物性肝损伤机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 缩略词 |
| 攻读学位期间本人公开出版或发表的论着、论文 |
| 致谢 |
（8）126例药物性肝损伤的临床特征及预后分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 前言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 药物性肝损伤的诊治进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介及所发表的文章 |
| 致谢 |
（9）吡嗪酰胺与中药联合抗结核杆菌的药理学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词列表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 结核的防治现状 |
| 1.2 吡嗪酰胺在结核治疗中价值与意义 |
| 1.3 中草药抗结核杆菌的研究概述 |
| 1.3.1 中医对结核的认识和治疗概述 |
| 1.3.2 抗结核杆菌中草药的研究进展 |
| 1.3.3 抗结核杆菌中草药的研发新思路 |
| 1.4 十五种中草药的简介 |
| 1.4.1 桑白皮 |
| 1.4.2 桂枝 |
| 1.4.3 车前子 |
| 1.4.4 地黄 |
| 1.4.5 乌梅 |
| 1.4.6 茯苓 |
| 1.4.7 大黄 |
| 1.4.8 苦杏仁 |
| 1.4.9 当归 |
| 1.4.10 柴胡 |
| 1.4.11 木香 |
| 1.4.12 京三棱 |
| 1.4.13 苍术 |
| 1.4.14 莪术 |
| 1.4.15 赤芍 |
| 第二章 研究目标、研究内容和技术路线 |
| 2.1 研究目标 |
| 2.2 研究内容 |
| 2.3 技术路线 |
| 2.4 课题来源 |
| 第三章 十五种中草药与吡嗪酰胺的联合抗结核杆菌体外试验 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 实验材料 |
| 3.1.2 实验方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 吡嗪酰胺最小抑菌浓度值测定结果 |
| 3.2.2 十五种中草药的抑菌活性实验结果 |
| 3.2.3 桂枝、乌梅、桑白皮、木香、大黄联合抑菌实验结果 |
| 3.3 讨论 |
| 第四章 桂枝抗结核杆菌活性成分的跟踪分离 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 实验材料 |
| 4.1.2 实验方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 桂枝提取物不同萃取层的抑菌活性实验结果 |
| 4.2.2 桂枝提取物石油醚萃取层的分离结果 |
| 4.2.3 单体化合物GD-01的抑菌活性实验结果 |
| 4.2.4 单体化合物GD-01抗结核杆菌的作用机制初探结果 |
| 4.3 讨论 |
| 第五章 乌梅抗结核杆菌活性成分的跟踪分离 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.1.1 实验材料 |
| 5.1.2 实验方法 |
| 5.2 结果 |
| 5.2.1 乌梅醇提物不同萃取层抗结核杆菌活性实验结果 |
| 5.2.2 乌梅醇提物乙酸乙酯萃取层不同组分的活性跟踪实验结果 |
| 5.2.3 活性单体化合物WD-01的抑菌活性实验结果 |
| 5.2.4 活性单体化合物WD-01结构鉴定 |
| 5.2.5 活性单体化合物WD-01的机制初探结果 |
| 5.3 讨论 |
| 第六章 结论、创新点和后续研究建议 |
| 6.1 主要研究结论 |
| 6.2 论文创新点 |
| 6.3 存在的问题与后续研究建议 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 图版 |
（10）吡哆醛异烟酰腙对肝脏核受体FXR的抑制效应在异烟肼肝损伤中的作用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 结核的发病率 |
| 1.1.1 全球TB发病率及死亡率 |
| 1.1.2 中国TB的发病率及死亡率 |
| 1.2 结核的治疗 |
| 1.3 抗结核药物引起的肝损伤 |
| 1.4 异烟肼引起肝损伤的机制 |
| 1.4.1 INH的体内过程 |
| 1.4.2 INH所致的肝损伤及其机制 |
| 1.5 胆酸盐在INH肝损伤中的作用 |
| 1.5.1 胆酸盐的合成及代谢途径 |
| 1.5.2 BAs的肝细胞运输 |
| 1.5.3 BAs的肝细胞调控 |
| 1.5.4 BAs在 INH肝损伤中的作用 |
| 1.6 本文的立题依据 |
| 第二章 肝脏核受体FXR抑制效应在异烟肼所致肝损伤中的作用研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.1.1 FXR在肝脏再生中的作用 |
| 2.1.2 FXR在肝脏损伤修复中的作用 |
| 2.1.3 FXR在肝脏纤维化中的作用 |
| 2.1.4 FXR在胆结石中的作用 |
| 2.1.5 FXR在胆汁淤积疾病中的作用 |
| 2.1.6 FXR功能缺失与胆汁淤积疾病 |
| 2.1.7 肝脏FXR受体抑制效应 |
| 2.1.8 肝脏FXR受体抑制效应与INH肝损伤 |
| 2.2 实验仪器与材料 |
| 2.2.1 实验仪器 |
| 2.2.2 实验材料 |
| 2.3 不同剂量异烟肼所致大鼠肝损伤及其机制探究 |
| 2.3.1 实验方法 |
| 2.3.2 实验结果 |
| 2.4 OCA对 INH所致肝损伤的保护作用 |
| 2.4.1 实验动物及分组 |
| 2.4.2 实验方法 |
| 2.4.3 实验结果 |
| 2.5 基于FXR探究INH对 HepaRG细胞的胆酸盐的影响 |
| 2.5.1 实验方法 |
| 2.5.2 实验结果 |
| 2.6 讨论 |
| 2.6.1 INH诱导的大鼠肝损伤的病理及生化特征 |
| 2.6.2 INH可引起肝脏胆酸盐蓄积 |
| 2.6.3 INH干预后可使肝脏核受体FXR的表达及功能降低 |
| 2.6.4 OCA可通过上调FXR的表达及功能拮抗INH所致的肝损伤 |
| 2.6.5 INH导致的胆酸盐依赖性细胞毒性与FXR有关 |
| 2.6.6 INH或其代谢物中可能存在潜在的FXR抑制剂 |
| 2.7 结论 |
| 第三章 基于INH及其主要代谢物筛选FXR潜在抑制剂 |
| 3.1 引言 |
| 3.1.1 FXR配体的虚拟筛选 |
| 3.1.2 TR-FRET FXR共激活因子检测 |
| 3.2 实验仪器与材料 |
| 3.3 分子对接技术评价异烟肼及其代谢物与FXR受体间的相互作用 |
| 3.3.1 实验方法 |
| 3.3.2 实验结果 |
| 3.4 体外实验验证INH、ACINH、INA、PIH、VB6对FXR的抑制作用 |
| 3.4.1 实验方法 |
| 3.4.2 实验结果 |
| 3.5 PIH对大鼠肝脏FXR活性的抑制作用研究 |
| 3.5.1 实验动物及分组 |
| 3.5.2 实验方法 |
| 3.5.3 实验结果 |
| 3.6 讨论 |
| 3.6.1 PIH为 FXR的抑制剂 |
| 3.6.2 PIH通过抑制FXR功能而引起早期肝脏BAs蓄积 |
| 3.7 结论 |
| 第四章 VB6在INH肝损伤中的作用研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验仪器与材料 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 实验动物及分组 |
| 4.3.2 实验方法 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 VB6对INH肝损伤的保护作用 |
| 4.4.2 VB6对INH肝损伤大鼠血清及肝脏胆酸盐的影响 |
| 4.4.3 VB6对INH肝损伤大鼠肝脏FXR及其靶基因mRNA表达的影响 |
| 4.4.4 VB6对INH肝损伤大鼠血清及肝脏INH及其代谢物的影响 |
| 4.5 讨论 |
| 4.5.1 VB6对INH诱导的肝损伤具有保护作用 |
| 4.5.2 VB6能显着降低INH引起的胆酸盐升高 |
| 4.5.3 VB6能增加FXR基因的表达及功能 |
| 4.6 结论 |
| 第五章 VB6与INH的药动学相互作用 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验仪器与材料 |
| 5.2.1 实验仪器 |
| 5.2.2 实验材料 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.3.1 实验动物及分组 |
| 5.3.2 HPLC-MS/MS测定血清及组织中INH及其代谢物、VB6 含量 |
| 5.3.3 统计学分析 |
| 5.4 实验结果 |
| 5.4.1 VB6与INH的药动学相互影响 |
| 5.4.2 VB6对INH代谢物的药动学影响 |
| 5.4.3 VB6与INH组织分布的相互影响 |
| 5.4.4 VB6对INH代谢物组织分布的影响 |
| 5.5 讨论 |
| 5.5.1 INH与VB6的药动学相互影响 |
| 5.5.2 VB6对INH代谢物的药动学影响 |
| 5.6 结论 |
| 第六章 总结 |
| 6.1 研究主要结论 |
| 6.2 研究展望 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
四、抗结核药物的肝毒性（论文参考文献）
- [1]抗结核药物性肝损伤患者体质分布及其与ABC转运蛋白SNP相关性研究[D]. 李玲. 北京中医药大学, 2021(01)
- [2]结核病初治患者药物性肝损伤危险因素分析[D]. 杜静. 河北医科大学, 2021
- [3]基于法尼醇X受体探究抗结核四联用药所致肝损伤的机制[D]. 文苑洁. 兰州大学, 2021(09)
- [4]抗结核药物致肝损伤的预防与治疗药物选择[J]. 钟洪兰. 实用医学杂志, 2020(24)
- [5]一线抗结核药物致使药物性肝损伤特征及危险因素分析[D]. 马军珂. 新乡医学院, 2020(06)
- [6]肺结核合并糖尿病患者肝损伤发生危险因素及其糖脂代谢与免疫炎性水平的关联性研究[D]. 卢学昭. 青岛大学, 2020(01)
- [7]FXR-胆汁酸介导的抗结核药物肝毒性靶向代谢组学研究及机制初步探讨[D]. 李香莲. 苏州大学, 2020(02)
- [8]126例药物性肝损伤的临床特征及预后分析[D]. 井小笛. 郑州大学, 2020(02)
- [9]吡嗪酰胺与中药联合抗结核杆菌的药理学研究[D]. 蒋昌河. 贵州大学, 2020(02)
- [10]吡哆醛异烟酰腙对肝脏核受体FXR的抑制效应在异烟肼肝损伤中的作用研究[D]. 张国强. 兰州大学, 2020