一、N-(4-氯苯基)-N’-(1,2,4-三氮唑)脲的合成（论文文献综述）
彭孝鹏[1]（2021）在《新型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂及二芳基高价碘盐参与的类药分子的合成及抗癌活性研究》文中提出第一部分 靶向组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的小分子抑制剂的设计合成及抗癌活性研究表观遗传在肿瘤的发生、发展过程中起到了关键性的作用,近些年针对表观遗传相关靶点的抑制剂开发成为了抗肿瘤药物研发的热门,特别是组蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制剂对多种血液性肿瘤具有较好的治疗作用。因此,HDAC是一类极具临床研究价值的抗肿瘤药物靶标。然而,目前已上市的HDAC抑制剂存在着因亚型选择性不佳导致的毒性过大、耐药性发展迅速等问题,因此,设计具有优异亚型选择性的HDAC抑制剂或基于HDAC的双靶点抑制剂具有重要意义。在本文第二章,以临床前研究阶段的HDAC6抑制剂CAY10603为基础,设计并合成了一系列2-苯基噻唑/咪唑类似物。其中化合物XP5是最有效的HDAC6抑制剂,其HDAC6的抑制活性IC50为31 nM,对HDAC6选择性较好（SI=338）。XP5对多种癌细胞系也显示出较高的抗增殖能力,包括对HDAC抑制剂耐药的胃癌细胞系（YCC3/7,IC50=0.16-2.31 μM）。更重要的是,XP5在小鼠体内黑色素瘤模型中显示出较CAY10603明显的抗肿瘤效果,给药量为50mg/kg时TGI（肿瘤生长抑制）等于63%,且未表现出明显毒性。此外,XP5增加了肿瘤细胞/组织中的Ac-α-tub蛋白表达量。值得一提的是,XP5与PD-L1抑制剂（NP19）联合使用时可有效增强体内抗肿瘤免疫应答,表现为肿瘤组织中淋巴细胞的浸润增加和PD-L1蛋白表达水平的降低。综上所述,XP5是一种有应用前途的HDAC6抑制剂,值得进一步研究。第三章中,对微管蛋白抑制剂SMART和HDAC抑制剂MS-275应用药效团杂交原理,设计并合成了 45个新型HDAC3/微管蛋白双靶点抑制剂,其中化合物15c被发现是最有效及较为平衡的HDAC3/微管蛋白双靶点抑制剂,表现出对HDAC3较强的抑制能力（IC50=30nM）和选择性（SI>1000）以及对多种癌细胞系（包括对HDAC抑制剂耐药的胃癌细胞系（YCC3/7））表现出优异抗增殖效力,IC50值在30-144nM范围内。化合物15c还可抑制B16-F10癌细胞迁移和克隆形成。同样,15c在小鼠体内黑色素瘤模型中显示出显着的体内抗肿瘤效果,其抑制肿瘤生长能力（TGI=70%）优于MS-275和SMART的联合用药（TGI=53%）。最后,15c具有较好的体内安全性,不会引起明显的心脏及肾肝毒性。综上所述,化合物15c是一种新型具有应用前景的微管蛋白/HDAC3双靶点抑制剂。第二部分二芳基高价碘盐参与类药分子的合成反应及初步抗癌活性研究在部分第二章,我们成功地开发了一类铜催化的二芳基高价碘盐和腈类化合物发生C-N键偶联从而构建二芳基甲酰胺类衍生物的反应。这类反应仅需廉价的氯化亚铜作为催化剂以及水作为氢质子供体即可以较高产率获得目标产物。该反应对芳香腈类、脂肪腈类底物及杂环腈类具有良好的官能团兼容性,且在终产物中发现了 3k和3s为代表具有较好神经保护或抗癌活性的化合物。这是第一例公开报道的以二芳基高价碘盐作为安全高效的芳基化试剂,在铜催化下的C-N键偶联构建二芳基甲酰胺类衍生物的方法。在本部分第三章,我们成功地开发了铜催化下的二芳基高价碘盐和腈类化合物双C-N偶联构建N-羰基吖啶类化合物的全新合成方法。这类反应具有良好的底物普适性,此外,化合物7i表现出较强的微管蛋白抑制活性和抗癌活性,为后续的抗癌药物研究提供先导化合物。
徐亭亭,石慧,李灵君,刘磊,张宝钰,黄长江,王平保,袁静[2]（2021）在《吡咯烷类活化Ⅸ因子抑制剂的设计、合成及活性研究》文中研究指明目的活化Ⅸ因子（FⅨa）是针对静脉血栓疾病研究中十分具有吸引力的靶点。为了寻找安全、有效、用药便捷的新型口服抗凝药物,针对FⅨa靶点设计了18个吡咯烷类化合物。方法经过烷基化反应、酰基化反应、迈克尔加成反应、缩合反应、水解反应等对目标化合物进行化学合成,所获得的化合物经过1H-NMR、MS等手段进行了结构确证;采用离体酶抑制法测定化合物的FⅨa抑制活性。结果发现了苗头化合物Ai显示出FⅨa抑制活性。结论通过分子对接模拟化合物Ai和阳性对照CFM-184与靶点的作用模式,揭示了二者的差异,为后续FⅨa抑制剂的研发提供思路。
乐意[3]（2020）在《二氮稠环衍生物的设计、合成及生物活性研究》文中提出二氮稠环类衍生物具有杀菌、杀虫、抗肿瘤、抗疟多种生物活性。其母核骨架如喹唑啉环、喹唑啉酮环、氮杂吲哚环等互为生物电子等排体,在进行先导化合物优化时可以相互替换,从而达到改善原药代谢动力学性质地目的。因此,二氮稠环类化合物是一类重要的杂环分子,在化学生物学研究领域具有重要的地位。该类化合物中,喹唑啉酮和7-氮杂吲哚由于对肺炎链球菌、耐药金黄色葡萄球菌等动物病原菌有很好的抑制活性,近期受到人们广泛关注。然而,它们在防治植物病原菌方面的研究还较少。以化学生物学为导向的农药分子设计已成为新农药创制的重要模式。通过构建结构多样、数量众多的二氮稠环化合物库,利用酶水平筛选和细胞水平筛选等多层级筛选模型,并结合计算机虚拟模型进行化合物活性评价,在先导化合物发现方面具有重要意义。同时采用该方法也能发现和验证新的作用靶标或作用机制,对化合物的活性优化具有指导意义。本论文针对具有多种生物活性及作用靶标的喹唑啉酮和氮杂吲哚两类二氮稠环化合物,设计、构建了化合物库,利用体外抑菌模型及抑制肿瘤细胞模型的多层级筛选模型进行了化合物活性评价,结合理论分析和实验研究探讨了化合物的作用靶标及作用机制。全文共分为五章,第一章总结文献并提出论文的研究思路和研究内容,第二章至第四章分别讲述了化合物的合成、抑菌活性测试、抑制肿瘤细胞的活性测试、以及作用机制。本论文主要完成了以下工作:（1）设计并合成了4个系列的喹唑啉酮化合物（A、B、C、D系列,共82个）;通过1H NMR、13C NMR和HRMS等对化合物进行了结构表征。（2）利用自主开发的微波辅助铁催化环化方法合成了1个系列的氮杂吲哚化合物（E系列,29个）;通过1H NMR、13C NMR和HRMS等对化合物进行了结构表征。（3）通过平皿生长抑制法和比浊法测试了合成的5个系列目标化合物对玉米纹枯病原真菌（Rs）、水稻白叶枯病原细菌（Xoo）等的体外抑菌活性。研究结果表明:A系列化合物溶解性不佳,抑菌活性不高;B、C系列化合物对Rs和Xoo的抑菌活性较A系列有所提升,对猕猴桃溃疡病菌（Psa）抑制作用较好;D系列化合物对Rs的抑制活性较A、B、C系列大幅提高,其中化合物II-14p对Rs的EC50值可达75.3μg/m L;E系列化合物对Rs的抑制活性最好,其中,化合物IV-3o对Rs的EC50值达2.4μg/m L,与啶酰菌胺相当。（4）通过MTT法和酶联免疫吸附法测试了合成的3个系列目标化合物的抗肿瘤活性及对野生型表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRwt-TK)的抑制活性。研究结果表明:B、C系列化合物对A549和NCI-H1975肿瘤细胞以及EGFRwt-TK的抑制活性不佳;D系列化合物对A549、PC-3和SMMC-7721肿瘤细胞具有一定的抑制活性,对EGFRwt-TK的抑制活性较好。其中,酶抑制活性最好的化合物II-14k对EGFRwt-TK的IC50值可达10 n M。（5）通过诱导细胞凋亡和影响细胞周期的实验,以及分子动力学模拟和分子对接,初步探索了化合物的作用机制和结合模式。研究结果表明:化合物II-14k可以诱导A549肿瘤细胞早期凋亡,并阻滞细胞周期于G2/M期;化合物可能是与非激活状态下的EGFRwt-TK相结合。
张辉武[4]（2020）在《SMO蛋白抑制剂8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶衍生物的设计、合成及生物活性评价》文中认为研究背景Hedgehog信号通路在胚胎发育、分化、机体内环境稳定、组织修复等生长发育和生理过程中起着重要作用。近年来发现Hedgehog信号通路在多种肿瘤组织中被异常激活,进一步研究表明Hedgehog信号通路的异常激活与肿瘤细胞的增殖分化、凋亡、血管新生以及侵袭转移等密切相关。Hedgehog信号通路的组成主要包括以下几个部分:Hedgehog（Hh）配体,Patched（Ptch）蛋白,smoothened（SMO）蛋白,glioma associated oncogene homolog（Gli）转录因子及其下游靶基因。SMO蛋白作为Hedgehog信号通路的中间转导靶点,在其下游存在一个庞大的传递Hh信号的胞内多分子网络,主要包括suppressor of fused（Sufu）、protein kinase A（PKA）、glycogen synthase kinase 3（GSK3）以及 dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase-1A（DYRK1）等,信号传递最终修饰Gli转录因子而调控目的基因的表达,所以SMO蛋白又被称为信号开关蛋白。Vismodegib和NVP-LDE-225是目前临床上仅有的两种靶向SMO靶点抗肿瘤药物,但SMO蛋白的突变削弱了药物与SMO蛋白之间的结合力,导致治疗效果下降和耐药的出现。因此高效、低毒性的新型SMO抑制剂的小分子化合物的研发显得尤为重要。研究目的本研究拟设计和合成一系列靶向性好、毒性小、结构全新的SMO蛋白靶向抑制剂,并在体内外评价这一系列新型SMO蛋白靶向抑制剂的生物学活性。研究方法1.设计、合成结构全新的8-氯-3-（5-氨基-2-氯苯基）-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶类衍生物（A1-A20）。2.Schrodinger预测化合物（A1-A20）的体内吸收、分布、代谢以及排泄（absorption、distribution、metabolism、excretion,ADME）的药代动力学性质。3.双荧光素酶报告基因实验评价化合物（A1-A20）对SMO蛋白的靶向抑制作用。4.分子对接模拟化合物A3、A14、A15以及A17与SMO蛋白的结合位点。5.表面等离子共振（surface plasmon resonance,SPR）实验评价化合物A3、A14、A15以及A17与SMO蛋白的结合力。6.荧光共聚焦显微镜观察化合物A3和A14对SMO蛋白在细胞中由细胞质向初级纤毛迁移的作用。7.MTT实验评价化合物（A1-A20）对人结肠癌细胞株（HCT-15、RKO、HCT-116、SW-620、HT-29）,人乳腺癌细胞株（MDA-MB-468、MDA-MB-23]、MCF-7、T47D）,人非小细胞肺癌细胞株（A549）,人胶质瘤细胞株（U251）以及人宫颈癌细胞株（Hela、AN3-CA）细胞增殖的作用。8.细胞克隆形成实验评价化合物A14对肿瘤细胞克隆形成的作用。9.流式细胞术评价化合物A14对肿瘤细胞株HCT-15、RKO、HCT-116、SW-620以及HT-29细胞周期和凋亡的影响。Western-blot检测细胞周期和细胞凋亡相关蛋白的变化。10.细胞划痕实验评价化合物A14对肿瘤细胞迁移能力的作用。11.Western-blot评价化合物A14对肿瘤细胞中Hedgehog信号通路上主要蛋白表达的作用。12.荧光共聚焦显微镜观察化合物A14对肿瘤细胞株HT-29和RKO细胞中细胞质中的SMO蛋白向初级纤毛迁移的影响。13.体内实验评价化合物A14对裸鼠移植瘤（HT-29）增殖的作用。实验结果1.设计并合成了 20个新型的8-氯-3-（5-氨基-2-氯苯基）-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶类衍生物（A1-A20）,并通过 1H-NMR、13C-NMR 以及 HR-ESI-MS对这一系列化合物的结构进行确认。2.Schrodinger预测结果显示化合物（A1-A20）体内ADME的药代动力学性质均符合Lipinski’s规则的至少4个条件。3.双荧光素酶实验结果表明化合物（A1-A20）能够显着的靶向抑制SMO蛋白的活性进而抑制Hedgehog信号通路的激活,其中化合物A3、A14、A15以及A17对SMO蛋白的抑制作用较强,IC50值分别为101±14.7 nM,95.8±1.6 nM,93±7.3 nM 和 92.6±12.9 nM。4.分子模拟实验结果表明化合物A3、A14、A15以及A17能够通过氢键作用与SMO蛋白受体（PDB,5L7I）的配体结构域结合。5.SPR结果表明,化合物A3、A14、A15以及A17与SMO蛋白之间的平衡解离常数（Equilibrium dissociation constant,KD）分别为 1.21×10-5 mol/L、1.36×10-5 mol/L、1.03×10-8mol/L 以及 1.06×10-8 mol/L。6.荧光共聚焦实验结果表明,代表性化合物A3和A14可以阻断细胞质中的SMO蛋白向初级纤毛的迁移。7.MTT实验结果表明,化合物（A1-A20）能够抑制HCT-15、RKO、HCT-116、SW-620、HT-29、MDA-MB-468、MDA-MB-231、MCF-7、T47D、A549、U251、Hela以及AN3-CA等肿瘤细胞的增殖,IC50值在6.2±1.5μM～96.4±11.2 μM之间。8.细胞克隆形成实验结果表明,化合物A14能抑制HCT-15、RKO、HCT-116、SW-620以及HT-29细胞克隆的形成,IC50值分别为12.05 ± 2.35μM、3.53±0.34μM、18.20±3.80 μM、11.65±0.29 μM以及 11.75±0.35μM。9.细胞周期实验结果表明,化合物A14能诱导HCT-15、RKO、HCT-116、SW-620以及HT-29细胞在细胞周期G0/G1产生阻滞,同时可诱导细胞凋亡,作用均呈时间依赖性。Western-blot结果显示,化合物A14诱导蛋白p53、p21的表达上调;诱导p-AKT、p-Erk1/2表达下调;除HCT-116外,其余四株肿瘤细胞中Bax蛋白的表达下调;在RKO和HT-29细胞中抑制E2F1的表达。10.细胞划痕结果可见,化合物A14能抑制HT-29和RKO细胞划痕面积的愈合。11.Western-blot检测Hedgehog信号通路中上下游蛋白Gli1、Shh、Ptch2和SMO蛋白表达的结果表明,化合物A14处理72 h后,HCT-15、HCT-116和HT-29细胞中的Gli1表达均下调;HT-29细胞中Shh表达下调,五种细胞中Ptch2和SMO的表达均无明显变化。12.荧光共聚焦实验结果表明,化合物A14可以阻断敏感细胞株HT-29和RKO细胞质中的SMO蛋白向初级纤毛的迁移。13.-体内实验结果表明,化合物A14无明显毒性,对裸鼠移植瘤增殖的抑制作用呈浓度梯度依赖。结论我们设计并合成的20个结构全新的8-氯-3-（5-氨基-2-氯苯基）-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶类衍生物（A1-A20）能够靶向抑制SMO蛋白的活性。化合物能-够很好的进入SMO蛋白配体结构域并通过氢键作用与SMO蛋白结合;结合的平衡解离常数小于10-5 mol/L。化合物不影响SMO蛋白的表达,主要通过阻断细胞质中的SMO蛋白向初级纤毛迁移而抑制SMO蛋白的活性。SMO蛋白作为与肿瘤发生与形成密切相关的Hedgehog信号通路的信号开关蛋白,化合物（A1-A20）通过抑制SMO蛋白的活性而产生明显和广泛的抗肿瘤效果,对人体正常细胞的细胞毒性较低。其中化合物A14抗结肠癌的效果最强,能够明显的将结肠癌细胞的细胞周期阻滞在G0/G1期,诱导细胞产生凋亡,并抑制细胞的迁移能力;在裸鼠体内,无明显毒性,对裸鼠移植瘤增殖的抑制作用呈浓度梯度依赖性。
聂存斌[5]（2020）在《TRPV1拮抗剂N-（4-叔丁基苯基）-4-（3-氯吡啶-2-基）哌嗪-1-甲酰胺的化学修饰及镇痛活性研究》文中研究表明21世纪以来,随着科学进步人们对镇痛药物的研究已经不在局限于传统的阿片类药物和非甾体类抗炎药（NSAIDs）,进而发现了一些新型镇痛靶点。其中瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）是一种在初级伤害性感觉神经元中高度表达的受体,在伤害性感受的形成中起重要作用。随着人们对TRPV1的结构与作用机制的深入研究发现其激动剂和拮抗剂均能治疗疼痛。目前已有TRPV1激动剂辣椒素上市,并且还多个TRPV1拮抗剂正处于临床前和临床试验阶段。哌嗪脲类是TRPV1受体拮抗剂的主要种类之一,其中N-（4-（叔丁基）苯基）-4-（3-氯吡啶-2-基）哌嗪-1-甲酰胺（BCTC）是这一家族中最具代表性的药物,有效的逆转了动物炎性和神经病理性疼痛。但BCTC对TRPV1的各种激活方式均有抑制作用,尤其是对酸诱导的TRPV1的激活有较强的阻断作用,导致产生了明显的高热副作用。为避免高热副作用,十多年来对BCTC进行进一步结构优化开发了多个系列BCTC类似物。结构分析表明,围绕BCTC吡啶单元的化学改造非常少见。因此,为了增强BCTC类似物的结构新颖性,本文试图用合适的基团取代吡啶部分,以便与TRPV1受体有良好的相互作用。众所周知,嘧啶类化合物在制药工业中有着广泛的应用。与吡啶结构相比,嘧啶结构由于其较低的π电子密度,在合成中提供了更多的通用性。因此,本文最初选择嘧啶取代BCTC的吡啶,以增加与TRPV1受体的相互作用。另外,吴茱萸碱和吴茱萸次碱是传统中药吴茱萸的主要活性成分,具有与TRPV1活性相关的镇痛、抗炎等多种生物活性,还认为是构象受限的色胺衍生物,在某种程度上类似于TRPV1的内源调节剂N-花生五羟色胺（AA-5-HT）。为开发新型TRPV1拮抗剂,基于构象限制的色胺类似物可以取代BCTC吡啶部分的假设,设计了一系列新型BCTC类似物。基于上述原因,本论文在对BCTC吡啶单元进行修饰的基础上,合成了两个系列共59个新型TRPV1拮抗剂,并对其生物活性进行了研究。接下来对合成的目标化合物进行了TRPV1拮抗活性筛选,并将它们与原型化合物BCTC在不同的体内外实验中进行了药理比较。SAR分析表明,N-苯基-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2（9H）-卡酰胺类化合物的拮抗作用优于相应的4-（4-氯嘧啶-2-基）-N-苯基哌嗪-1-卡酰胺类化合物。N-苯基-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2（9H）-卡酰胺的镇痛活性随单取代苯基给电子效应的增强而增强。最优化合物7o表现出选择性拮抗作用,对辣椒碱激活h TRPV1表现出较强的拮抗作用,但对低p H值诱导h TRPV1激活的拮抗作用较弱,不引起体温升高。此外,化合物7o经口给药后与4h相比具有良好的药动学性质。化合物BCTC与7o在r TRPV1同源性模型中的对接研究表明,化合物7o与结合位点的匹配性很好,优于BCTC。同时,期望为后续试验提供参考和理论依据。
楼子豪[6]（2019）在《亚硝基化合物与环酮缩合合成2-二取代氨基环烯酮肟的研究》文中提出含有氮化合物是一类构成生命基础的重要化合物,同时,绝大多数药物分子中都含有氮原子。亚硝基苯能与醛或酮发生缩合反应,从而构建碳氮键,但是亚硝基苯与酮发生反应时存在O-选择性和N-选择性,本文拟采用本身含有N-N键的N-亚硝基芳胺为原料与环酮进行缩合,通过反应条件的控制,选用合适催化剂,以期以良好的N-选择性建立一种N-N-C键的构建方法,主要包括以下三个方面:首先,探索了以N-亚硝基芳胺代替亚硝基芳烃与环酮类化合物的缩合反应,筛选了一系列氨基酸类催化剂,结果发现N-芴甲氧羰基缬氨酸催化效果最好,但并没有得到预期的亚硝基aldol缩合产物,而主要得到了2-（N-烷基-N-芳基氨基）-2-环烯酮肟,部分反应还可以得到酮羰基?-位亚硝化的产物2-氧代环酮肟。开发出的新缩合反应实现了一种新的碳氮键构建方式,并可以合成出一种结构独特的2-（N-烷基-N-芳基氨基）-2-环烯酮肟,反应可以适用于一系列N-亚硝基芳胺和环酮类底物,最高产率为36.5%。考虑到烷氨基给电子性强而导致N-亚硝基芳胺反应活性较低,设计了以亚硝酸叔丁酯为亚硝基来源,与N-烷基芳胺和环酮进行三组分缩合反应的策略来合成2-（N-烷基-N-芳基氨基）-2-环烯酮肟。经过反应条件优化,发现以4-取代基-N-甲基苯胺:亚硝酸叔丁酯:环己酮为1:1.5:5在N-Fmoc-L-缬氨酸（20 mol%）催化下于氯仿中回流反应6 h为最佳条件,产率提高到42.5%。用9-亚甲基-9H-芴代替N-Fmoc-L-缬氨酸可进一步将产率提高到47.0%。通过对产物进行结构分析和对照实验结果,推测了经过自由基历程的可能的反应机理。本研究开发了一种新的缩合反应,合成了一类结构独特的新的化合物2-（N-烷基-N-芳基氨基）-2-环烯酮肟,同时构建了新的C-N单键和C=N双键,是碳氮键构建的一种新的思路,产物分子结构具有多样性,可以经过不同的后续反应衍生出多种化合物。
管栋梁[7]（2019）在《新型糖肽及脂肽类抗生素的设计、合成与抗耐药菌活性研究》文中研究指明抗生素是人类医学史上最伟大的发现之一,然而在不到一百年的时间里,细菌逐渐进化出了与抗生素抗衡的耐药性,并且耐药性形势愈演愈烈。近年来全世界每年有70万人死于耐药性细菌感染,如果不采取措施来遏制耐药性的进一步恶化或研发新的抗生素药物,到2050年,这一数字可能会升至1000万人,因此抗生素耐药性必将是人类现在和未来几十年面临的最大健康威胁之一。在抗生素的兵器库中,糖肽类抗生素和环脂肽多粘菌素类抗生素分别作为人类抵御顽固耐药阳性菌和阴性菌的最后一道防线,在临床上被用作严重耐药感染的紧急形势下最后的治疗手段,但是随着近年来对糖肽类抗生素甚至对多粘菌素耐药菌株的出现,这最后一道防线也变得岌岌可危,无药可用的“后抗生素时代”正在步步逼近。在此严峻形势下,对这些天然产物来源的抗生素进行合理的有效的设计改造,得到相应的安全有效的半合成衍生物变得尤为重要,例如目前新一代糖肽类抗生素特拉万星、达巴万星和奥利万星的问世,同时目前对于万古霉素等糖肽类抗生素以及多粘菌素类抗生素半合成研究热情的高涨,有利于加快新一代抗菌药物研发速度,丰富当前匮乏的抗生素研发管线,暂时应对当前严重的耐药菌感染问题。本论文的研究工作主要从三种天然产物来源的抗生素（万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素B）出发,分别在新型万古霉素衍生物、新型去甲万古霉素衍生物以及新型多粘菌素B类似物这三个章节五个课题中进行了系统的探索与研究,总共合成制备得到219个新化合物。其中第一部分研究工作——“新型万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性研究”是全文中最主要的部分,也是研究较为深入的部分,包括从三种不同设计策略出发的糖基化修饰的万古霉素衍生物、靶向焦磷酸部分的万古霉素衍生物、靶向细胞膜的万古霉素衍生物三个课题。Lipid Ⅱ作为革兰氏阳性菌细胞壁主要组成部分肽聚糖的前体,被称为革兰氏阳性菌细胞壁生物合成的“阿基里斯之踵”,对细菌生存至关重要。万古霉素这类糖肽类抗生素主要的作用靶点就是Lipid Ⅱ,然而其结合部位的突变导致其与万古霉素这类糖肽抗生素的亲和力的下降正是这类细菌耐药性的主要原因,因此如何增加与耐药菌Lipid Ⅱ的结合亲和力,对于抵抗万古霉素耐药菌显得非常有意义。在万古霉素万古糖胺部位的亲脂修饰是有效提高这类万古霉素衍生物抗耐药菌活性的有效策略,研究较为广泛,但是疏水片段的引入往往也会导致半衰期的延长和积蓄毒性。因此,亲水片段常常被引入到这类亲脂-万古霉素衍生物中来调节它们的药代动力学和药效学性质。我们在糖基化修饰的万古霉素衍生物课题中,设计并合成了51个在7位氨基酸间苯二酚部位和万古糖胺部位分别修饰亲水糖结构片段和疏水片段的万古霉素类似物,并且总结完善了构效关系。其中最佳化合物展示出了在抗MRSA、VISA、VRE等耐药菌株方面优于万古霉素64-1024倍以上的活性。体内药代动力学研究表明,我们通过引入额外的糖结构片段能够有效的缩短半衰期,解决可能存在的积蓄毒性问题。而在机制方面显示额外的糖结构片段与Lipid Ⅱ末端二肽的相互作用也从一方面解释了该类化合物药效提高的可能原因。该课题提供了一种在亲脂-万古霉素衍生物上引入额外的糖基片段的设计策略,由此使得这类万古霉素衍生物具有增强的抗菌活性、最佳的药代动力学性质以及低毒性的优良类药性质。在靶向焦磷酸部分的万古霉素衍生物课题中,我们主要在万古霉素母核上增加靶向焦磷酸部分的金属螯合分子或者联合搭配亲脂以及半乳糖结构片段的修饰,共设计合成了39个该类万古霉素衍生物并总结完善了相应的构效关系。机制研究表明可能的作用机制是:在万古霉素7位氨基酸间苯二酚部位或者羧基端偶联的含有二甲基吡啶胺的构建单元能够增加这类衍生物与Lipid Ⅱ中焦磷酸部分的结合亲和力,而不影响万古霉素母核本身与Lipid Ⅱ末端二肽的结合。体外抗菌活性显示最佳化合物在抗VRE方面能达到高于万古霉素16-1024倍以上的抗菌活性。同时两个部位修饰的协同作用也被证明能更加有效的提高抗VRE活性。靶向细菌细胞膜的万古霉素衍生物的开发是对细菌行之有效的策略,而且细菌细胞膜成分复杂,对细菌生存至关重要,一般难以发生突变,降低了该作用机制下的耐药性的发生。在靶向细胞膜的万古霉素衍生物课题中,我们设计并合成了31个带有硫鎓离子的万古霉素衍生物与4个对照化合物,这种硫鎓离子修饰在之前的研究和文献中极少被报道,是一种被低估的策略。这类万古霉素衍生物显示出了无论在体内还是体外抗VRB都更加有效的抗菌活性。更加有意义的是,硫鎓离子修饰能够改变万古霉素的内在性质,调节拓宽其抗革兰氏阴性菌的活性。机制研究表明这类化合物能够增加与细菌细胞膜的相互作用,破坏细胞膜的完整性。除此之外我们也考察了这类化合物的体内药代动力学性质、稳定性、安全性,结果都证明了硫鎓离子修饰的万古霉素衍生物具有良好的成药性性质。该课题不仅提供了对付耐药性细菌感染的前景性策略,而且也进一步增加了对硫鎓离子衍生物在结构优化和新药开发应用中的了解。第二部分研究工作——“新型去甲万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性评价”也是全文第四个课题。我们主要在去甲万古霉素的N端设计利用选择性的N端修饰的合成方法引入了一系列疏水片段以及偶联硫鎓离子的亲脂片段,其中有32个单一修饰N端氨基的去甲万古霉素衍生物。在体外抗阳性菌活性测试中,我们发现部分N端修饰的去甲万古霉素衍生物能表现出良好的抗菌活性,特别是长的烷基修饰、联苯结构修饰以及带有硫鎓离子修饰的长的烷基链和联苯结构的化合物表现出了优于万古霉素32-2048倍以上的活性,同时这些结果也证明去甲万古霉素N端也是具有良好前景的修饰位点,后续的工作将继续以此展开。第三部分工作——“新型多粘菌素B类似物的设计、合成与药理活性评价”,也是全文的第五个课题。目前对于多药耐药严重的革兰氏阴性菌的感染已经到了无药可用的地步,多粘菌素作为治疗耐药阴性菌的最后一道防线不得不被重新启用,但是其毒性副作用较大却严重阻碍了其使用,因此我们希望对多粘菌素B进行半合成修饰,希望得到活性提高和/或毒性降低的多粘菌素B类似物。我们主要通过在2位和/或10位苏氨酸羟基位置进行半合成修饰,引入20种天然氨基酸,最后得到了52个单一位点或者双位点修饰有天然氨基酸的多粘菌素B类似物。这些类似物的体外抗阴性菌活性结果中虽然没有提高,但是却证明了这两个部位的化学修饰容忍度较大。体外细胞毒性测试结果证明修饰有亲水性极性较大的氨基酸的多粘菌素B类似物安全性更高。这也为我们后续即将在多粘菌素B上进行其他的半合成以及全合成工作方面提供了一定的指导与借鉴。综上所述,本为通过不同策略对万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素B进行半合成修饰的探索与研究,并得到了一系列针对耐药菌有效的具有前景的药物候选分子,为糖肽类抗生素和脂肽类抗生素药物研发提供了一定的思路。
李强[8]（2020）在《取代吲哚类化合物的设计合成及抗呼吸道合胞病毒、抗流感病毒活性评价》文中研究说明病毒是引起人类急性呼吸道感染的主要病原体,其中呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus,RSV）和流感病毒 A/B（Influenza A/B virus）是患者中最常检测到的两种病毒。RSV是肺病毒家族的一种负链非节段RNA病毒,它是引起婴幼儿、老年人和免疫功能低下者感染的最常见的呼吸道病毒。目前FDA批准的其治疗药物只有利巴韦林和帕利珠:利巴韦林是一种非特异性抗病毒药物,治疗效果有限且具有致畸性;帕利珠可用于早产儿或具有潜在合并症的婴儿RSV感染的预防,但是其价格昂贵且需要反复注射。甲型流感病毒（InfluenzaAvirus,IAV）是一种负链节段RNA病毒,可引起严重呼吸道感染,是导致呼吸道疾病死亡的重要原因之一。同乙型流感病毒（Influenza B virus,IBV）相比,IAV引起的感染更加严重,死亡率更高。目前,只有两类主要的抗流感病毒药物:M2离子通道抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）和神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦和扎那米韦）。然而,绝大多数甲型流感病毒株对金刚烷类具有抗性,并且对奥司他韦和扎那米韦具有抗性的病毒株也在逐渐增加。感染RSV和IAV的患者可出现类似的早期症状,然而对两种病毒治疗药物的选择是不同的。临床上在住院患儿中缺乏快速可靠的检测方法,使得不能早期给予有效的抗病毒药物。在此背景下,发现对RSV和IAV均具有活性的新化学实体是快速治疗呼吸道感染的简单且有效的策略。在本论文工作中,我们使用rRSV-mGFP高通量筛选试验发现29种化合物具有明显的抑制RSV复制活性。在考察这些化合物的活性、毒性和成药性之后,我们选择化合物1(2-（（（1H-吲哚-3-基）硫基）-N-（2-乙氧基苯基）乙酰胺）和2(2-（（（1H-吲哚-3-基）硫基）-N-（3,4-二氯苯基）乙酰胺）作为进一步优化的两种先导化合物。这两个化合物在基于荧光的测定实验中对RSV表现出较强的抑制作用（1和2的抑制率分别为的77.14%和83.24%）,而在50μM下对HEp-2无细胞毒性。由于这两个先导化合物具有2-（（1H-吲哚-3-基）硫代）乙酰胺的共同母核,我们在该母核结构的不同位置引入不同的取代基以增加他们的抗病毒作用。设计并合成了区域C中的苯胺被甲基、叔丁基、苄基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和不同的卤素取代,以及苯胺被不同的苄胺取代的衍生物。随后B区硫醚被氧化成亚砜和砜,得到另外两个系列的衍生物。最后,在吲哚环的氮原子上引入甲基取代,在吲哚环苯环上引入甲氧基或氯原子,设计并合成另一系列衍生物。在完成这些化合物的合成之后,对其进行了抗RSV和抗IAV活性评价。本论文中我们根据先导化合物1和2的结构特点,设计并合成2-（取代1H-吲哚-3-基）硫基-N-苯基乙酰胺（A区改造）、N-取代苯基-2-（（1H-吲哚-3-基）亚磺酰基/磺酰胺基）乙酰胺（B区改造）和N-取代苯基-2-（（1H-吲哚-3-基）硫基）乙酰胺（C区改造）的三个系列目标化合物,评价了目标化合物对RSV和IAV的活性,考察了化合物中不同区域结构修饰对活性的影响,完成该类化合物的构效关系研究,进而对该类化合物的作用机制进行了初步探讨。本论文共合成了 110个目标化合物,所有目标产物的结构均经过HPLC-MS、1H NMR、13C NMR 和 HR-MS 确证。大部分化合物对对RSV和IAV这两种病毒表现出优异至中等的活性,抑制作用呈剂量依赖性;其中化合物10o,10p,10r,10u,10w,10y对RSV的EC50值分别为 4.46±0.28,5.58±0.02,2.45±0.40,9.95±0.28,0.43±0.10 和 4.82±0.99 μM,其活性明显优于利巴韦林（EC50是 15.83±3.38）,化合物 10g,10h,10o,10p,10r,10y和10ae为活性最好的IAV抑制剂,其EC50值分别为3.50±0.48,0.64±0.02,1.75±0.96,1.53±0.39,0.58±0.22,1.27±0.07和1.90±0.05μM,且与对照药物利巴韦林相比其安全指数高（10倍以上）;高效低毒的的化合物10o和10y具有进一步开发为RSV/IAV双抑制剂的潜力。对部分优选化合物进行了初步作用机制研究,研究结果表明该类化合物通过作用于病毒进入细胞后的复制阶段来发挥抗病毒作用。
王敏[9]（2017）在《索拉非尼的工艺优化及其衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究》文中提出索拉非尼（Sorafenib,商品名Nexavar）是由拜耳和Onyx药业联合开发的第一个多靶点抗肿瘤药物,美国食品药品局（FDA）批准作为治疗晚期肾癌的一线药物于2005年12月上市,它是一种新型的双芳基脲类衍生物,既可以抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路,同时还可以抑制VEGFR和PDGFR等受体蛋白而阻断新生血管的形成,从而抑制肿瘤细胞的生长。本论文介绍了酪氨酸激酶及与其相关的信号转导途径,阐述了近年来索拉非尼的合成研究历程,在此基础上,选择合适路线进行工艺优化并开展了新型索拉非尼衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究。本文首先主要对索拉非尼的合成工艺进行了优化,在已有文献的基础上,选择了最佳合成路线,以2-吡啶甲酸为起始原料,经卤化,酰胺化,成醚制得中间体N-甲基-4-（4-硝基苯氧基）吡啶-2-甲酰胺,经过还原得到关键中间体N-甲基-4-（4-氨基苯氧基）吡啶-2-甲酰胺（1）,4-氯-3-（三氟甲基）苯胺与光气反应得到异氰酸酯,再与关键中间体（1）形成目标化合物索拉非尼;其总收率为50.4%。本文改进后的合成方法具有原料廉价易得、步骤较少、操作简单、条件比较温和、收率较高以及对环境污染小等特点,更利于工业化生产。同时,以索拉非尼（Sorafenib）为先导化合物,总结文献报道的索拉非尼及其类似物的构效关系,分析其与作用靶点的结合特点,在实验室前期研究的基础上,保留N-甲基-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺这一重要的药效团结构,考察另一活性药效团脲结构被结构类似片段替换后抗肿瘤活性的变化;根据文献可知,查耳酮结构为很好的迈克尔受体,可以和多个受体氨基酸残基结合,从而有较好的抗菌,抗病毒,抗肿瘤活性,为活性药效团,目前有研究者将此基团引入VEGFR-2激酶抑制剂抗肿瘤活性良好,因此,我们引入查耳酮药效团,替换双芳基脲,同时为了考察查耳酮双键位置对化合物活性的影响,设计合成W1系列共20个化合物;为了让设计的索拉非尼衍生物与受体结合更加吻合,拟在α,β-不饱和醛酮位置增加氮原子,在查阅文献的基础上得知,含吡唑结构的化合物广泛的应用于食品、农药、抗菌、抗肿瘤等领域,而且抗肿瘤活性良好,因此在查耳酮类衍生物的基础上,分别将上述化合物与水合肼反应,构建吡唑活性药效团,同样为了考察吡唑结构碳氮双键位置对化合物活性的影响,设计合成W2系列共17个化合物;其次在吡唑结构基础之上,碳氮单键处引入硫代酰胺结构,进而设计合成W3系列共6个化合物;据文献报道含1,2,3-三唑结构被广泛用作抗癌剂的设计,而且表现出较好的抗肿瘤活性,因此1,2,3-三唑-苯基-4-甲酰胺-5-三氟甲基（甲基）结构替代脲结构,设计出6个W4系列的化合物;通过生物电子等排,哒嗪酮结构替代1,2,3-三唑,考察其抗肿瘤活性,设计出含4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-苯基-5-甲酰胺结构的6个W5系列化合物,所合成55个均未见文献报道的化合物,其结构经MS和1H-NMR确证。采用MTT法,以人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MCF-7和人前列腺癌细胞PC-3为测试细胞株,索拉非尼为阳性对照药,对所合成的五系列共55个化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。结果表明:有19个化合物对一株或者多株肿瘤细胞显示出较好的抑制活性,优于索拉非尼或与其相当。其中化合物WM-3对HepG2细胞的抗肿瘤活性(IC50:0.56±0.83μM)是对Sorafenib(IC50:3.44±1.50μM)的6.14倍,其中化合物WM-22表现出对各细胞很强的抗肿瘤活性,对A549、HepG2和MCF-7的(IC50:2.84±0.78μM,1.85±1.03μM和1.96±1.28μM)是索拉非尼（2.92±0.68μM,3.44±1.50μM,3.18±1.43μM）的1.02到1.86倍。本论文采用MTT法考察了WM-22对A549细胞的生长抑制作用。为考察其酶抑制活性,采用LANCE?Ultra酶活性评价法,以索拉非尼作为阳性对照药,分别对10个活性优异的化合物（WM-2、WM-3、WM-9、WM-17、WM-22、WM-28、WM-29、WM-35、WM-41和WM-43）进行了VEGFR-2/KDR和B-Raf酶抑制活性测试。结果显示WM-2和WM-22对VEGFR-2/KDR酶的抑制活性与索拉非尼相近,说明所设计的W1和W3系列化合物是潜在的VEGFR-2/KDR激酶抑制剂。在W1系列化合物中,吸电子基团[3-Br（WM-2）,4-F（WM-17）]和供电子基团（C-3,4,5或者C-2,3,4）取代有利于化合物活性的提升;在W2和W3系列化合物,取代基3-Br和无取代基对化合物的活性有一定的提升;在W5系列化合物中,苯环邻位有吸电子基团（-F）可以提升化合物的活性。为了进一步探究靶点与VEGFR-2/KDR激酶相互作用关系,通过计算机辅助药物设计软件中的分子对接模块,同样发现引入查耳酮和吡唑结构对化合物的活性有所提高,而且部分化合物活性和阳性对照药索拉菲尼相当或优于索拉菲尼。为了探索化合物的作用机制,观察细胞给药后,细胞形态的变化,采用吖啶橙（AO）单染,荧光显微镜下观察细胞形态变化,发现WM-22化合物有诱导肿瘤细胞凋亡的作用;也采用Annexin V-FITC/PI流式细胞术进行细胞凋亡测定,目标化合物WM-22可以浓度依赖性地诱导细胞凋亡。综上所述,本课题在索拉非尼工艺优化的基础上,设计、合成和筛选得到一系列具有较强抗肿瘤活性的含查尔酮、吡唑、三氮唑和哒嗪酮结构的索拉非尼衍生物,对该类索拉非尼衍生物构效关系的分析为后期研究提供了优化、改造思路,指明了研究方向。
蔡文玺[10]（2016）在《含吡唑杂环亚酰胺类衍生物的设计、合成、抗癌活性研究及靶点预测》文中研究指明目的:恶性肿瘤对人类的身体健康有着极大的威胁,该类疾病诱发的死亡率仅次于心血管疾病。目前肿瘤的治疗具体包括放射治疗,手术治疗和化学治疗,其中化疗起着极为重要的作用。但对于大多数患者而言,抗癌药物使用后会产生耐药性和毒性而导致治疗的失败。因此,需要不断研发疗效良好、安全性高、选择性抑制肿瘤细胞且对耐药癌细胞有效的新型抗癌药。在前期研究中,课题组已合成了一系列含吡唑杂环的亚酰胺类化合物,并发现它们具有良好的抗癌活性。在此基础上,本文以该系列化合物为先导化合物,保留其结构母核,对模板分子进行了结构改造,以期得到结构新颖的含吡唑环亚酰胺类抗癌药物,并研究其构效关系和抗癌机制。方法:首先,通过查阅大量相关文献,并结合前期工作和自身实验条件,设计出了合理的反应路线,合成得到了两个系列的化合物。以苯肼,三氟乙酰乙酸乙酯和相应的取代苯胺为原料,经过多步反应,得到目标产物,并通过核磁共振氢谱（1H-MMR）、核磁共振碳谱（13C-NMR）及X-单晶衍射对这些化合物的结构进行确证。接着,通过MTT法对目标分子进行体外抗肿瘤活性测试,并研究其构效关系。最后通过Pharm Mapper网络服务器对所合成化合物的潜在作用靶标进行反向筛选,借助Schr?dinger软件对筛选结果进行正向对接分析,以寻找该类化合物的潜在靶点。结果:本文对苯基吡唑羧酸和亚酰胺的合成条件和路线进行了探索,最终得到了两个系列共24个化合物,并通过1H-MMR,13C-NMR和X-单晶衍射对目标化合物的结构进行了确证。体外生物活性测试发现,A系列化合物对三种肿瘤细胞均具有一定的抑制作用,其中化合物A2、A4、A11和A14对A-549肿瘤细胞均有较好的抑制活性,且A2对HCT-8肿瘤细胞及A12对Bel7402肿瘤细胞也有较好的抑制活性,具有进一步研究的价值。而B系列化合物则只有少量化合物具有较低的活性,可能是将先导化合物中的吡啶环（B环）换成苯环后,化合物与靶点的相互作用改变造成的,其构效关系尚需进一步的研究。利用Pharm Mapper对代表化合物的作用靶点进行反向筛选,初步得到数十个与肿瘤相关的靶点,通过进一步的正向分子对接研究发现热休克蛋白（HSP90α,代码1uyk）可能是该类化合物的作用靶点,该结果还需进一步的实验确认。结论:本文以结构新颖的含吡唑杂环的亚酰胺为先导,设计合成了24个未见报道的新型化合物,并通过氢谱、碳谱和单晶衍射确认结构。借助计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design,CADD）对该类化合物进行了靶点预测,得到了化合物的潜在作用靶点,为下一步化合物的结构改造和作用机制研究提供了理论基础和科学依据。本文对于进一步了解含吡唑杂环的亚酰胺类化合物的结构特点、生物活性及作用原理具有一定的指导意义,将会在很大程度上推动该类化合物在癌症治疗上的研究进展。
二、N-(4-氯苯基)-N’-(1,2,4-三氮唑)脲的合成（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、N-(4-氯苯基)-N’-(1,2,4-三氮唑)脲的合成（论文提纲范文）
（1）新型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂及二芳基高价碘盐参与的类药分子的合成及抗癌活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗癌活性研究 |
| 第一章 组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂的研究进展 |
| 1 引言 |
| 2 组蛋白去乙酰化酶 |
| 3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
| 4 前景和展望 |
| 第二章 新型组蛋白去乙酰化酶6抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 1 引言 |
| 2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 4 实验结果 |
| 5 讨论与小结 |
| 第三章 SMART为基本骨架的Tubulin/HDAC双靶点抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 1 引言 |
| 2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 4 实验结果 |
| 5 总结与讨论 |
| 第二部分 二芳基高价碘盐参与类药分子的合成反应及初步抗癌活性研究 |
| 第一章 二芳基高价碘盐参与的合成反应进展 |
| 1 引言 |
| 2 二芳基高价碘盐参与构建类药分子的进展 |
| 3 二芳基高价碘盐参与的芳基化反应 |
| 4 不对称开环反应构建轴手性化合物 |
| 5 前景和展望 |
| 第二章 二芳基高价碘盐参与二芳基甲酰胺类衍生物的合成及初步抗癌/神经保护作用研究 |
| 1 引言 |
| 2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 4 实验结果 |
| 5 小结与讨论 |
| 第三章 二芳基高价碘盐参与N-羰基吖啶类衍生物的合成及初步抗癌活性研究 |
| 1 引言 |
| 2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 4 实验结果 |
| 5 小结与讨论 |
| 附录一 第一部分第二章化合物具体合成方法与表征 |
| 附录二 第一部分第三章化合物具体合成方法与表征 |
| 附录三 第二部分第二章化合物具体合成方法与表征 |
| 附录四 第二部分第三章化合物具体合成方法与表征 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 在读期间发表的论文和申请的专利 |
| 致谢 |
（2）吡咯烷类活化Ⅸ因子抑制剂的设计、合成及活性研究（论文提纲范文）
| 1 目标化合物的设计及合成路线 |
| 2 合成实验 |
| 2.1 化合物 Aa 的合成 |
| 2.1.1 反式丁烯二酸甲基苄基酯(A2)的合成 |
| 2.1.2 吡咯烷-3,4-二羧酸甲基苄基酯(A3)的合成 |
| 2.1.3 1-(6-氯吡啶-3-甲酰基)吡咯烷-3,4-二羧酸酯(A4)的合成 |
| 2.1.4 1-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲氧羰基吡咯烷-3-羧酸酯(A5)的合成 |
| 2.1.5 1-(6-氯吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基氨甲酰基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(A6)的合成 |
| 2.1.6 1-(6-氯吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基氨甲酰基)吡咯烷-3-羧酸(A7)的合成 |
| 2.1.7 1-(6-氯吡啶-3-基)-N3-(4-氯苯基)-N4-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基]吡咯烷-3,4-二甲酰胺(Aa)的合成 |
| 2.2 化合物 Ba 的合成 |
| 2.2.1 N-叔丁基羰基甘氨酸甲酯(B2)的合成 |
| 2.2.2 1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-3-二羧酸酯(B3)的合成 |
| 2.2.3 1-叔丁基-3-乙基-4-苄氨基吡咯烷-1,3-二羧酸酯(B4)的合成 |
| 2.2.4 1-叔丁基-3-乙基-4-氨基吡咯烷-1,3-二羧酸酯(B5)的合成 |
| 2.2.5 1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯甲酰胺基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(B7)的合成 |
| 2.2.6 乙基-4-[2-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯甲酰胺基]吡咯烷-3-羧酸酯(B8)的合成 |
| 2.2.7 乙基-4-[2-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯甲酰胺基]-1-(6-氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-羧酸酯(B9)的合成 |
| 2.2.8 4-[2-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯甲酰胺基]-1-(6-氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-羧酸(B10)的合成 |
| 2.2.9 4-[2-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯甲酰基]-1-(6-氯吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(Ba)的合成 |
| 2.3 化合物 Ca 的合成 |
| 2.3.1 3-苄基-1-叔丁基-4-甲基吡咯烷-1,3,4-三甲酰胺(C1)的合成 |
| 2.3.2 1-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基吡咯烷-3-羧酸(C2)的合成 |
| 2.3.3 1-叔丁基-3-甲基-4-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1,3-二甲酰胺(C3)的合成 |
| 2.3.4 N-甲基-4-[(4-氯苯基) 氨基甲酰基]吡咯烷-3-甲酰胺(C4)的合成 |
| 2.3.5 1-苄基-4-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-甲酰基甲酯(C5)的合成 |
| 2.3.6 1-苄基-4-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-羧酸(C6)的合成 |
| 2.3.7 1-苄基-N3-(4-氯苯基)-N4-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基]吡咯烷-3,4-二甲酰胺(Ca)的合成 |
| 3 FⅨa抑制活性测试 |
| 4 构效关系分析 |
| 5 结果与讨论 |
（3）二氮稠环衍生物的设计、合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.1.1 化学生物学 |
| 1.1.2 化学生物学在农药研究中的作用 |
| 1.1.3 化学生物学在医药研究中的作用 |
| 1.2 二氮稠环类化合物的生物活性 |
| 1.2.1 二氮稠环化合物研究现状 |
| 1.2.2 喹唑啉酮衍生物的生物活性 |
| 1.2.3 7-氮杂吲哚衍生物的生物活性 |
| 1.3 研究意义及主要研究内容 |
| 1.3.1 问题的提出 |
| 1.3.2 工作思路 |
| 1.3.3 主要内容 |
| 第二章 喹唑啉酮衍生物的合成及抑菌活性研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.1.1 喹唑啉酮衍生物的抑菌活性 |
| 2.1.2 化合物设计 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 主要仪器及试剂 |
| 2.2.2 A系列目标化合物的合成 |
| 2.2.3 B系列目标化合物的合成 |
| 2.2.4 C系列目标化合物的合成 |
| 2.2.5 D系列目标化合物的合成 |
| 2.2.6 平皿生长抑制法测化合物对真菌的抑制活性 |
| 2.2.7 比浊法测化合物对细菌的抑制活性 |
| 2.3 化合物结构表征 |
| 2.3.1 A系列中间体的结构表征 |
| 2.3.2 A系列目标化合物的结构表征 |
| 2.3.3 B系列中间体的结构表征 |
| 2.3.4 B系列目标化合物的结构表征 |
| 2.3.5 C系列中间体的结构表征 |
| 2.3.6 C系列目标化合物的结构表征 |
| 2.3.7 D系列目标化合物的结构表征 |
| 2.4 体外抑菌活性结果与讨论 |
| 2.4.1 A系列抑菌活性 |
| 2.4.2 B系列抑菌活性 |
| 2.4.3 C系列抑菌活性 |
| 2.4.4 D系列抑菌活性 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 喹唑啉酮衍生物的抗肿瘤活性研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 主要仪器与试剂 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.3 实验结果与讨论 |
| 3.3.1 喹唑啉酮衍生物对肿瘤细胞的抑制活性 |
| 3.3.2 喹唑啉酮衍生物对正常细胞的细胞毒性 |
| 3.3.3 喹唑啉酮衍生物对EGFR酶的抑制活性 |
| 3.3.4 诱导A549 细胞株凋亡 |
| 3.3.5 对A549 细胞株细胞周期的作用 |
| 3.3.7 分子对接 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 氮杂吲哚衍生物的合成及抑菌活性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.1.1 7-氮杂吲哚衍生物的抑菌活性 |
| 4.1.2 7-氮杂吲哚衍生物合成路线设计 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 主要仪器及试剂 |
| 4.2.2 反应条件优化 |
| 4.2.3 E系列衍生物的合成 |
| 4.2.4 化合物的抑菌活性评估 |
| 4.3 化合物结构表征 |
| 4.3.1 E系列中间体的结构表征 |
| 4.3.2 E系列目标化合物的结构表征 |
| 4.4 合成讨论 |
| 4.4.1 反应范围分析 |
| 4.4.2 反应机理讨论 |
| 4.5 体外抑菌活性结果与讨论 |
| 4.6 本章小结 |
| 第五章 全文总结 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 主要创新点 |
| 5.3 展望 |
| 参考文献 |
| 附录A 攻读学位期间发表的论文及其它研究成果 |
| 附录B 部分化合物图谱 |
| 致谢 |
（4）SMO蛋白抑制剂8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶衍生物的设计、合成及生物活性评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡啶衍生物的设计、合成 |
| 1.1 8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶衍生物的设计 |
| 1.2 8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶衍生物的合成路线 |
| 1.3 实验材料 |
| 1.4 8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶衍生物的合成 |
| 第二部分 8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡啶衍生物的活性检测 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 细胞株 |
| 2.1.2 主要仪器 |
| 2.1.3 主要实验试剂 |
| 2.1.4 主要试剂的配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 细胞复苏 |
| 2.2.2 细胞冻存 |
| 2.2.3 细胞的传代 |
| 2.2.4 细胞的计数 |
| 2.2.5 蛋白免疫印迹 |
| 2.2.6 MTT法测肿瘤细胞细胞活力 |
| 2.2.7 平板克隆形成实验 |
| 2.2.8 细胞划痕实验 |
| 2.2.9 细流式细胞术 |
| 2.2.10 分子对接模拟实验 |
| 2.2.11 化合物体内吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion) (ADME)性质预测 |
| 2.2.12 双荧光素酶实验 |
| 2.2.13 表面等离子共振实验 |
| 2.2.14 荧光共聚焦实验 |
| 2.2.15 小鼠体内急性毒性实验 |
| 2.2.16 裸鼠体内实验 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 8-氯-3-(5-氨基-2-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶衍生物与SMO蛋白分子对接模拟的评分 |
| 2.3.2 分子对接模拟实验 |
| 2.3.3 8-氯-3-(5-氨基-2-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶衍生物ADME性质预测 |
| 2.3.4 8-氯-3-(5-氨基-2-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶衍生物双荧光素酶报告基因实验结果 |
| 2.3.5 表面等离子共振实验 |
| 2.3.6 化合物A3、A14对细胞质中SMO蛋白向初级纤毛迁移的影响 |
| 2.3.7 8-氯-3-(5-氨基-2-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶衍生物对肿瘤细胞细胞增殖的影响 |
| 2.3.8 化合物A14对结肠癌细胞克隆形成能力的影响 |
| 2.3.9 化合物A14对结肠癌细胞细胞周期的影响 |
| 2.3.10 化合物A14对结肠癌细胞细胞凋亡的影响 |
| 2.3.11 化合物A14对结肠癌细胞细胞迁移的影响 |
| 2.3.12 化合物A14对Hedgehog信号通路上下游蛋白表达的作用 |
| 2.3.13 化合物A14对结肠癌细胞HT-29以及RKO中细胞质中SMO蛋白向初级纤毛迁移的影响 |
| 2.3.14 化合物对A14于小鼠体内的急性毒性实验 |
| 2.3.15 化合物A14对HT-29细胞体内增殖的影响 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 实验结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 攻读学位期间成果 |
| 致谢 |
（5）TRPV1拮抗剂N-（4-叔丁基苯基）-4-（3-氯吡啶-2-基）哌嗪-1-甲酰胺的化学修饰及镇痛活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1.1 疼痛的概述 |
| 1.2 镇痛药物现状 |
| 1.3 瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)概述 |
| 1.3.1 TRPV1受体结构 |
| 1.3.2 TRPV1受体作用与分布 |
| 1.3.3 TRPV1在体温调节中作用 |
| 1.3.4 TRPV1在疼痛中作用 |
| 1.4 TRPV1拮抗剂的研究进展 |
| 1.4.1 TRPV1拮抗剂的研究前景 |
| 1.4.2 TRPV1受体拮抗剂研究进展 |
| 1.5 立题依据 |
| 第二章 第一系列TRPV1受体拮抗剂的设计与合成 |
| 2.1 第一系列TRPV1受体拮抗剂的设计 |
| 2.2 第一系列TRPV1受体拮抗剂的合成 |
| 2.3 实验讨论 |
| 2.4 4-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(4g)单晶 |
| 2.5 第一系列TRPV1受体拮抗剂的合成步骤 |
| 2.6 第一系列TRPV1受体拮抗剂表征数据 |
| 2.7 本章小结 |
| 第三章 第二系列TRPV1受体拮抗剂设计与合成 |
| 3.1 第二系列TRPV1受体拮抗剂的设计 |
| 3.2 第二系列TRPV1受体拮抗剂的合成 |
| 3.3 实验讨论 |
| 3.4 N-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺(7o)单晶 |
| 3.5 第二系列目标化合物表征数据 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 生物学实验 |
| 4.1 水母发光蛋白报告基因检测法实验 |
| 4.2 化合物在小鼠体内的镇痛活性 |
| 4.2.1 化合物在小鼠辣椒碱舔足模型中的镇痛活性测试 |
| 4.2.2 化合物在小鼠醋酸诱导的扭体模型中的镇痛活性测试 |
| 4.2.3 化合物在小鼠热水浴缩尾模型中的镇痛活性测试 |
| 4.2.4 实验结果与讨论 |
| 4.3 对体温的影响 |
| 4.4 药代动力学实验 |
| 4.5 分子模型分析实验 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 实验部分 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表论文 |
（6）亚硝基化合物与环酮缩合合成2-二取代氨基环烯酮肟的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 注释表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 构建C-N键的意义与方法 |
| 1.1.1 构建C-N键的意义 |
| 1.1.2 重排反应构建C-N键 |
| 1.1.3 多组分缩合反应构建C-N键 |
| 1.1.4 偶联反应构建C-N键 |
| 1.2 亚硝基化合物参与构建C-N键的研究发展 |
| 1.2.1 不对称N-选择性的亚硝基化合物aldol反应 |
| 1.2.2 亚硝基化合物环加成反应 |
| 1.3 烯胺酮类化合物的合成研究发展 |
| 1.3.1 N,N-二烷基烯胺酮的合成 |
| 1.3.2 N-烷基烯胺酮的合成 |
| 1.3.3 NH_2型烯胺酮的合成 |
| 1.4 本课题选题依据及研究内容 |
| 2 N-烷基-N-取代苯基亚硝胺与环酮的缩合反应研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验试剂 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.3 实验步骤 |
| 2.3.1 N-甲基-N-对氯苯基亚硝胺的合成 |
| 2.3.2 2-(N-甲基-N-对氯苯基)氨基-2-环己烯酮肟的合成 |
| 2.3.3 N-甲基-N-对氰基苯基亚硝胺的合成 |
| 2.3.4 2-(N-甲基-N-对氰基苯基)氨基-2-环己烯酮肟的合成 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 2-(N-甲基-N-对氰基苯基)氨基-2-环己烯酮肟的单晶培养与测试 |
| 2.4.2 反应条件的优化 |
| 2.4.3 反应底物的拓展 |
| 2.5 本章小结 |
| 3 三组分缩合反应合成2-(N-烷基-N-取代苯基)氨基-2-环烯酮肟 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 三组分缩合反应合成2-(N-烷基-N-芳基氨基)-2-环烯酮肟工艺研究 |
| 3.2.1 实验部分 |
| 3.2.2 反应条件的优化 |
| 3.2.3 反应底物的拓展 |
| 3.3 三组分缩合反应机理研究 |
| 3.3.1 实验试剂与仪器 |
| 3.3.2 2-氧代环己酮肟的合成及其与N-甲基对三氟甲基苯胺的缩合尝试 |
| 3.3.3 9-亚甲基-9H-芴的合成及其催化活性研究 |
| 3.3.4 自由基反应历程的验证 |
| 3.3.5 氮原子连接位置的确定 |
| 3.3.6 可能的反应机理 |
| 3.4 本章小结 |
| 4 结论与展望 |
| 4.1 研究结论 |
| 4.2 创新点 |
| 4.3 课题展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附图 |
（7）新型糖肽及脂肽类抗生素的设计、合成与抗耐药菌活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 引言 |
| 1.1 细菌感染与抗菌药物的问世 |
| 1.2 细菌耐药性发展及形势 |
| 1.3 我国细菌耐药现状 |
| 1.4 细菌简介与抗生素种类概述 |
| 1.5 糖肽类抗生素及其研究进展 |
| 1.5.1 糖肽类抗生素的发现历史 |
| 1.5.2 糖肽类抗生素的结构类型 |
| 1.5.3 糖肽类抗生素作用机制与耐药作用机制 |
| 1.5.4 近年来上市的半合成糖肽类抗生素 |
| 1.5.5 代表性的其他半合成糖肽类抗生素 |
| 1.5.6 不同策略下新的糖肽类抗生素衍生物研究进展 |
| 1.6 脂肽类抗生素多粘菌素 |
| 1.6.1 多粘菌素家族的发现 |
| 1.6.2 多粘菌素作用机制 |
| 1.6.3 新型多粘菌素类似物的设计与开发 |
| 第2章 新型万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性研究 |
| 2.1 研究背景 |
| 2.2 糖基化修饰的万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性评价 |
| 2.2.1 本课题研究背景与设计思路 |
| 2.2.2 糖基化修饰的万古霉素衍生物的合成 |
| 2.2.3 糖基化修饰的万古霉素衍生物的药理活性评价 |
| 2.2.4 本课题小结 |
| 2.3 靶向焦磷酸部分的万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性评价 |
| 2.3.1 本课题研究背景与设计思路 |
| 2.3.2 靶向焦磷酸部分的万古霉素衍生物的合成 |
| 2.3.3 靶向焦磷酸部分的万古霉素衍生物的药理活性研究 |
| 2.3.4 本课题小结 |
| 2.4 靶向细胞膜的万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性研究 |
| 2.4.1 本课题研究背景与设计思路 |
| 2.4.2 靶向细胞膜的万古霉素衍生物的合成 |
| 2.4.3 靶向细胞膜的万古霉素衍生物的药理活性评价 |
| 2.4.4 本课题小结 |
| 2.5 本章小结 |
| 2.6 实验部分 |
| 2.6.1 化学实验部分 |
| 2.6.2 生物实验部分 |
| 第3章 新型去甲万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性研究.. |
| 3.1 研究背景 |
| 3.2 新型去甲万古霉素衍生物的设计思路 |
| 3.3 新型去甲万古霉素衍生物的合成 |
| 3.4 新型去甲万古霉素衍生物药理活性评价 |
| 3.4.1 体外抗菌活性筛选与构效关系总结 |
| 3.4.2 细胞毒性研究 |
| 3.5 本章小结 |
| 3.6 实验部分 |
| 3.6.1 化学实验部分 |
| 第4章 新型多粘菌素B类似物的设计、合成与药理活性研究 |
| 4.1 研究背景与设计策略 |
| 4.2 新型多粘菌素B类似物的合成 |
| 4.3 新型多粘菌素B类似物药理活性评价 |
| 4.3.1 体外抗菌活性评价 |
| 4.3.2 细胞毒性评价 |
| 4.4 本章小结 |
| 4.5 实验部分 |
| 4.5.1 化学实验部分 |
| 第5章 全文总结 |
| 参考文献 |
| 附录 缩略词表 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（8）取代吲哚类化合物的设计合成及抗呼吸道合胞病毒、抗流感病毒活性评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 呼吸道合胞病毒感染的流行病学和治疗现状 |
| 1.2 RSV的生物学特征 |
| 1.3 RSV抑制剂研究进展 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二章 抗RSV先导化合物的发现及合成路线探索 |
| 2.1 先导化合物的发现和活性确认 |
| 2.2 取代吲哚类抗RSV化合物的设计和逆合成分析 |
| 第三章 新型吲哚类抗RSV化合物的设计合成 |
| 3.1 C区优化的化合物设计与合成 |
| 3.2 B区优化的化合物设计与合成 |
| 3.3 A区优化的化合物设计与合成 |
| 第四章 结果与讨论 |
| 4.1 目标化合物的合成 |
| 4.2 目标化合物的体外抗RSV活性及细胞毒作用 |
| 4.2.1 C区取代的化合物的体外抗RSV活性及细胞毒作用 |
| 4.2.2 B区取代的化合物的体外抗RSV活性及细胞毒作用 |
| 4.2.3 A区取代的化合物的体外抗RSV活性及细胞毒作用 |
| 4.2.4 优选化合物抗RSV活性作用机制研究 |
| 4.3 本章小结 |
| 第五章 部分目标化合物的体外抗流感病毒(IAV)活性评价 |
| 5.1 背景介绍 |
| 5.2 课题设计 |
| 5.3 化合物10和10'的抗IAV活性结果 |
| 5.4 优选化合物抗IAV作用机制初步研究 |
| 参考文献 |
| 第六章 结论 |
| 第七章 实验部分 |
| 7.1 化学合成实验 |
| 7.1.1 仪器及试剂 |
| 7.1.2 化合物的合成及表征数据 |
| 7.2 抗RSV活性及相关细胞毒作用评价 |
| 7.2.1 病毒和细胞 |
| 7.2.2 抗RSV活性评价 |
| 7.2.3 细胞毒作用评价 |
| 7.3 抗IAV活性及相关细胞毒作用评价 |
| 7.3.1 抗IAV活性评价 |
| 7.3.2 细胞毒作用评价 |
| 致谢 |
| 附录一 缩略语对照表 |
| 附录二 化合物谱图 |
| 攻读博士期间发表的论文 |
| 攻读博士期间申请的专利 |
（9）索拉非尼的工艺优化及其衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 前言 |
| 1.1 肿瘤概述 |
| 1.2 肿瘤的治疗简介 |
| 1.2.1 传统肿瘤治疗方法 |
| 1.2.2 分子靶向治疗 |
| 1.3 受体酪氨酸激酶与肿瘤 |
| 1.3.1 受体酪氨酸激酶分类 |
| 1.3.2 受体酪氨酸激酶参与并调控的细胞信号转导通路 |
| 1.4 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂研究进展 |
| 1.4.1 已经上市的酪氨酸激酶抑制剂 |
| 1.4.2 处于临床的酪氨酸激酶抑制剂 |
| 1.4.3 多靶点酪氨酸激酶抑制剂-索拉非尼 |
| 1.5 小结 |
| 第2章 索拉非尼的工艺优化 |
| 2.1 索拉非尼的简介 |
| 2.2 文献报道的索拉非尼的合成路线分析 |
| 2.2.1 关键中间体4 的文献报道路线 |
| 2.2.2 以4 为关键中间体的索拉非尼文献报道合成路线 |
| 2.2.3 以3 为关键中间体的索拉非尼文献报道合成路线 |
| 2.2.4 小结 |
| 2.3 索拉非尼合成路线和方法设计 |
| 2.4 索拉非尼合成工艺研究 |
| 2.4.1 4 -氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐(2)的合成工艺研究 |
| 2.4.2 中间体N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(3)的合成研究 |
| 2.4.3 关键中间体N-甲基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(5)的合成研究 |
| 2.4.4 关键中间体N-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(6)合成研究 |
| 2.4.5 4 -氯-3-三氟甲基异氰酸酯(8)的合成研究 |
| 2.4.6 合成4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(索拉非尼)的工艺研究 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 索拉非尼衍生物的设计 |
| 3.1 目标化合物索拉非尼衍生物的设计 |
| 3.1.1 先导化合物索拉非尼的构效关系研究 |
| 3.1.2 含查耳酮结构的索拉菲尼衍生物的设计 |
| 3.1.3 含吡唑结构索拉菲尼衍生物的设计 |
| 3.1.4 含1,2,3-三唑-苯基-4-甲酰胺-5-三氟甲基(甲基)结构索拉菲尼衍生物的设计 |
| 3.1.5 含4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-苯基-5-甲酰胺结构索拉非尼衍生物的设计 |
| 3.2 本章小结 |
| 第4章 目标化合物的合成 |
| 4.1 索拉非尼的合成 |
| 4.1.1 中间体N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(3)的合成 |
| 4.1.2 中间体N-甲基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(5) |
| 4.1.3 中间体N-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(5) |
| 4.1.4 4 -氯-3-三氟甲基异氰酸酯(8) |
| 4.1.5 合成4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(索拉非尼)的工艺研究 |
| 4.2 含查耳酮结构索拉菲尼衍生物的合成 |
| 4.2.1 关键中间体(4-乙酰基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(9)的合成 |
| 4.2.2 目标化合物化合物W1(a)系列的合成 |
| 4.2.3 关键中间体(4-甲酰基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(6)的合成 |
| 4.2.4 目标化合物化合物W1(b)系列的合成 |
| 4.3 含吡唑结构索拉非尼衍生物的合成 |
| 4.3.1 含吡唑结构目标化合物(W2)的合成 |
| 4.3.2 含硫代酰胺吡唑结构目标化合物(W3)的合成 |
| 4.4 含1,2,3-三唑-苯基-4-甲酰胺-5-三氟甲基(甲基)结构索拉菲尼衍生物的合成 |
| 4.4.1 中间体N-甲基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(11)的合成 |
| 4.4.2 关键中间体N-甲基-4-(2-氟-4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(12) |
| 4.4.3 侧链的合成(17a-f) |
| 4.4.4 含1,2,3-三唑-苯基-4-甲酰胺-5-三氟甲基(甲基)结构目标化合物(W4)的合成 |
| 4.5 含4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-苯基-5-甲酰胺结构索拉菲尼衍生物的合成 |
| 4.5.1 侧链的合成 |
| 4.5.2 含4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-苯基-5-甲酰胺结构目标化合物(W5)的合成 |
| 4.6 本章小结 |
| 第5章 目标化合物的体外抗肿瘤活性与构效关系研究 |
| 5.1 细胞株的选择 |
| 5.2 目标化合物的体外抗肿瘤活性和构效关系 |
| 5.2.1 W1(a)系列化合物的体外抗肿瘤活性和构效关系 |
| 5.2.2 W1(b)系列化合物的体外抗肿瘤活性和构效关系 |
| 5.2.3 W2(a)系列化合物的体外抗肿瘤活性和构效关系 |
| 5.2.4 W2(b)系列化合物的体外抗肿瘤活性和构效关系 |
| 5.2.5 W3 系列化合物的体外抗肿瘤活性和构效关系 |
| 5.2.6 W4 系列化合物的体外抗肿瘤活性和构效关系 |
| 5.2.7 W5 系列化合物的体外抗肿瘤活性和构效关系 |
| 第6章 结论 |
| 6.1 索拉非尼工艺研究结果 |
| 6.2 五系列索拉非尼衍生物的设计与合成 |
| 6.3 五系列索拉非尼衍生物的抗肿瘤活性研究 |
| 6.4 五系列索拉非尼衍生物的构效关系研究 |
| 第7章 实验部分 |
| 7.1 索拉非尼的合成 |
| 7.1.1 N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(3)的合成 |
| 7.1.2 关键中间体N-甲基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(5) |
| 7.1.3 关键中间体N-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(6) |
| 7.1.4 4 -氯-3-三氟甲基异氰酸酯(8) |
| 7.1.5 4 -{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(索拉非尼)的合成 |
| 7.2 含查耳酮结构索拉菲尼衍生物的合成 |
| 7.2.1 关键4-(4-乙酰基苯基)-N-甲基吡啶酰胺中间体(9)合成 |
| 7.2.2 目标化合物W1(a)的合成 |
| 7.2.3 关键中间体4-(4-甲酰基苯基)-N-甲基吡啶酰胺(10)的合成 |
| 7.2.4 目标化合物W1(b)的合成 |
| 7.3 含吡唑结构索拉非尼衍生物的合成 |
| 7.3.1 目标化合物W3 的合成 |
| 7.3.2 目标化合物W4 的合成 |
| 7.4 含1,2,3-三氮唑-苯基-4-甲酰胺-5-三氟甲基(甲基)结构索拉菲尼衍生物的合成 |
| 7.4.1 关键中间体(12)的合成 |
| 7.4.2 侧链(17a-f)的合成 |
| 7.4.3 含1,2,3-三氮唑-苯基-4-甲酰胺-5-三氟甲基(甲基)结构W4 系列目标化合物 |
| 7.5 含4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-苯基-5-甲酰胺结构索拉菲尼衍生物的合成 |
| 7.5.1 侧链(23a-f)的合成 |
| 7.5.2 含4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-苯基-5-甲酰胺结构W5 系列目标化合物的合成 |
| 7.6 体外抗肿瘤实验 |
| 7.6.1 细胞、培养 |
| 7.6.2 MTT法药物活性筛选 |
| 7.6.3 结果计算 |
| 7.7 酶活性评价 |
| 7.7.1 实验仪器及材料 |
| 7.7.2激酶实验 |
| 7.7.3 原始数据分析 |
| 7.8 化合物WM-22对A549 细胞形态的影响 |
| 7.9 通过流式细胞仪进行细胞凋亡测定 |
| 7.10 Syble2.1.1 软件分子对接 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 攻读学位期间的研究成果及所获荣誉 |
| 致谢 |
（10）含吡唑杂环亚酰胺类衍生物的设计、合成、抗癌活性研究及靶点预测（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、化合物的设计 |
| 二、实验部分 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 实验所用原料及试剂 |
| 2.1.2 实验主要仪器 |
| 2.2 化合物的合成 |
| 2.2.1 A系列化合物的合成 |
| 2.2.1.1 中间体 3-溴1（3-氯吡啶2基）-1H-吡唑5酰氯（I2）的合成62.2.1.2 目标化合物A1的合成 |
| 2.2.1.2 目标化合物 A1 的合成 |
| 2.2.2 B系列化合物的合成[28] |
| 2.2.2.1 中间体Ⅱ4 的合成 |
| 2.2.2.2 中间体Ⅱ5 的合成 |
| 2.2.2.3 目标化合物B1的合成 |
| 2.3 抗癌活性研究 |
| 2.3.1 细胞培养 |
| 2.3.2 用MTT法测定对三种肿瘤细胞增殖的抑制活性 |
| 2.4 结果 |
| 2.4.1 中间体及目标化合物结构确认 |
| 2.4.2 抗癌活性筛选结果 |
| 2.5 讨论 |
| 2.5.1 投料顺序对合成酰亚胺反应的影响 |
| 2.5.2 缚酸剂对反应的影响 |
| 2.5.3 催化剂 4-二甲氨基吡啶（DMAP）对合成酰亚胺反应的影响 |
| 2.5.4 1-苯基5三氟甲基-1H-吡唑4羧酸(Ⅱ4)的合成 |
| 2.5.5 构效关系 |
| 2.6 本章小结 |
| 三、靶点预测 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 筛选结果 |
| 3.3 正向对接研究 |
| 3.3.1. 材料与方法 |
| 3.3.1.1 受体及小分子配体的准备 |
| 3.3.1.2 分子对接 |
| 3.3.2 结果和讨论 |
| 3.4 Hsp90概述 |
| 3.4.1 CTD抑制剂 |
| 3.4.2 NTD抑制剂 |
| 3.4.3 其它Hsp90抑制剂 |
| 3.5 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 附录 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、N-(4-氯苯基)-N’-(1,2,4-三氮唑)脲的合成（论文参考文献）
- [1]新型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂及二芳基高价碘盐参与的类药分子的合成及抗癌活性研究[D]. 彭孝鹏. 南方医科大学, 2021
- [2]吡咯烷类活化Ⅸ因子抑制剂的设计、合成及活性研究[J]. 徐亭亭,石慧,李灵君,刘磊,张宝钰,黄长江,王平保,袁静. 中国药物化学杂志, 2021(04)
- [3]二氮稠环衍生物的设计、合成及生物活性研究[D]. 乐意. 贵州大学, 2020
- [4]SMO蛋白抑制剂8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶衍生物的设计、合成及生物活性评价[D]. 张辉武. 南方医科大学, 2020
- [5]TRPV1拮抗剂N-（4-叔丁基苯基）-4-（3-氯吡啶-2-基）哌嗪-1-甲酰胺的化学修饰及镇痛活性研究[D]. 聂存斌. 河南大学, 2020(02)
- [6]亚硝基化合物与环酮缩合合成2-二取代氨基环烯酮肟的研究[D]. 楼子豪. 南京理工大学, 2019(01)
- [7]新型糖肽及脂肽类抗生素的设计、合成与抗耐药菌活性研究[D]. 管栋梁. 中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所), 2019(07)
- [8]取代吲哚类化合物的设计合成及抗呼吸道合胞病毒、抗流感病毒活性评价[D]. 李强. 北京协和医学院, 2020(05)
- [9]索拉非尼的工艺优化及其衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究[D]. 王敏. 江西科技师范大学, 2017(02)
- [10]含吡唑杂环亚酰胺类衍生物的设计、合成、抗癌活性研究及靶点预测[D]. 蔡文玺. 天津医科大学, 2016(03)