一、急性白血病患者血清中VEGF水平与临床关系的研究（论文文献综述）
李云,段相会,朱映霞,李苗,黄丽珍,符美华[1]（2021）在《血管内皮生长因子、乳酸脱氢酶和β2-微球蛋白在急性白血病诊断及预后中的价值》文中研究说明目的探讨血管内皮生长因子（VEGF）、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）应用于急性白血病诊断和预后中的价值。方法55例急性白血病患者作为观察组,55例健康体检者作为对照组,将观察组又分为化疗缓解组（35例）及未缓解组（20例）。对比化疗缓解组和未缓解组患者治疗前后及对照组的VEGF、LDH、β2-MG水平,判断其在诊断急性白血病及判断预后中的价值。结果化疗缓解组和未缓解组治疗前后的VEGF、LDH水平均高于对照组,化疗缓解组治疗前后的VEGF、LDH水平均低于未缓解组,化疗缓解组治疗后的VEGF、LDH水平低于本组治疗前,差异具有统计学意义（P<0.05）;未缓解组治疗前后的VEGF、LDH水平对比,差异无统计学意义（P>0.05）。化疗缓解组和未缓解组治疗前后的β2-MG水平均高于对照组,化疗缓解组治疗后的β2-MG（2.51±0.48）mg/L低于本组治疗前的（3.85±0.85）mg/L及未缓解组治疗后的（3.28±0.25）mg/L,差异具有统计学意义（P<0.05）;化疗缓解组和未缓解组治疗前及未缓解组治疗前后的β2-MG水平对比,差异无统计学意义（P>0.05）。结论VEGF、LDH及β2-MG水平与急性白血病的诊断及预后息息相关,能够反映患者体内的肿瘤负荷情况,具有一定的临床意义。
辉红蕾[2]（2021）在《急性髓系白血病外泌体蛋白的组学分析和功能研究》文中认为[目 的]急性髓系白血病（AML）是一类常见的髓系造血细胞克隆性增殖的恶性血液病。AML复发率和死亡率居高不下的主要原因是化疗过程中耐药和治疗后易复发。目前AML的诊断和病情评估手段单一,不利于早期诊断及精确病情评估,而且AML的发病机制复杂,尚未阐明。有研究表明AML细胞衍生释放外泌体,这些外泌体可以介导细胞之间的通讯,导致靶细胞环境之间相互串扰并影响肿瘤相关过程。本课题从疾病样品出发,收集确诊的AML血清样本及健康对照组样本,提取外泌体,通过定量蛋白质质谱筛选在AML病人血清中特异性、高度富集的外泌体蛋白质,作为研究AML细胞来源的外泌体与疾病发生和转移的分子机制的切入点,验证所筛选获得的蛋白质在临床样本中表达情况,并针对鉴定出的差异蛋白进行功能研究。为AML的早期诊断和预后评估,以及临床耐药、治疗策略的研究提供理论基础。[方 法]1.收集昆明医科大学第二附属医院血液内科门诊或住院部确诊为AML的患者（发病期）血清80mL,同时期健康体检者血清100mL。超速离心法提取血清外泌体,通过透射电镜、western-blot进行鉴定。TMT标记定量质谱分析提取的外泌体的蛋白质组成,对差异表达的蛋白质进行Gene Ontology（GO）分析、KEGG信号通路分析;2.ExoQuick试剂盒提取AML患者及健康体检者血清外泌体,通过扫描电镜、NTA、western-blot进行鉴定,采用western-blot方式检测筛选获取的差异表达蛋白质的表达量,并结合临床资料分析;采用western-blot检测筛选获取的差异表达蛋白质在样本中的定位;3.体外培养OCI-AML3、THP-1、HL60白血病细胞株及HUVEC细胞株,ExoQuick试剂盒提取AML血清外泌体与其共培养,采用CCK8、Annexin V/PI、细胞周期实验、成管实验研究血清外泌体对受体细胞生物学表型的影响;在OCI-AML3细胞株中慢病毒干扰FN,提取下调FN的细胞株衍生的外泌体,通过透射电镜、NAT、western-blot对细胞外泌体进行鉴定,将外泌体与AML细胞株共培养,CCK8、Annexin V/PI探究外泌体FN蛋白对肿瘤细胞的生物功能的影响。[结 果]1.外泌体鉴定:透射电镜下外泌体为类圆形囊泡,Western-blot结果显示外泌体呈现CD63阳性,与经典的外泌体鉴定结果一致。蛋白质定量质谱:共检测出146个差异表达的外泌体蛋白,AML患者血清中有89个蛋白表达上调,57个蛋白表达下调。生物信息学分析提示,差异表达的蛋白与机体的免疫反应密切相关,同时涉及到血细胞的生长、增殖、分化、脱颗粒及整个细胞周期,还涉及机体造血、止凝血等生物学过程。差异表达蛋白在25条生物通路中显着富集,与细胞的增殖、迁移、凋亡相关。2.外泌体鉴定:扫描电镜显示为类圆形囊泡,Western-blot结果显示外泌体呈现CD63、TSG101阳性,NTA显示血清外泌体浓度均值为1.2x107/ml,外泌体直径峰值为145.5nm,与经典的外泌体鉴定结果一致。临床样本验证结果显示:筛选获得的差异表达蛋白Clu、FN、ANG在AML患者血清中表达量高于健康对照组（p<0.001）,ACTN4在AML患者血清外泌体中表达量低于健康对照组（p<0.001）,与质谱结果一致。FN、ANG蛋白在AML不同型（M1-5、M7）患者血清外泌体中差异表达。Clu、FN、ANG在同一 AML患者血清、外泌体中显着表达,但在提取外泌体后的上清液中未检测到,说明Clu、FN、ANG几乎全部包装在外泌体中。3.利用AML患者血清外泌体刺激急性髓系白血病细胞系OCI-AML3、THP-1、HL60和脐静脉内皮细胞系HUVEC,CCK-8实验结果显示:AML血清外泌体可以促进AML细胞的增殖（p<0.05）,且外泌体浓度为200ug/ml时的增殖作用比100ug/ml强,对HUVEC细胞同样具有促进增殖作用（p<0.05）;流式结果显示:血清外泌体刺激的实验组与对照组相比细胞凋亡率明显减少（p<0.05）;周期结果显示:血清外泌体刺激的实验组与对照组相比G2期细胞明显减少,血清外泌体作用于AML细胞株后通过缩短G2期从而促进细胞增殖。4.利用慢病毒在OCI-AML3细胞株中干扰FN后,提取FN下调的细胞株的外泌体,提取的外泌体与OCI-AML3、THP-1、HL60细胞株共培养,CCK-8实验结果显示:干扰组相比对照组细胞增殖受到抑制（p<0.05）,流式结果显示:干扰组相比对照组细胞凋亡率明显增加（p<0.05）。[结 论]1.AML血清外泌体中富含大量蛋白质,且AML患者与健康对照组血清来源的外泌体的蛋白质谱存在显着差异,生物信息学分析提示差异表达蛋白质主要介导免疫反应,与细胞的增殖、迁移、凋亡相关。2.筛选的差异表达外泌体蛋白Clu、FN、ANG在AML患者血清来源外泌体中高表达,ACTN4低表达;差异表达蛋白质FN、ANG在AML不同分型中差异表达,其表达量与AML分型密切相关;提示AML血清外泌体有成为AML体外诊断及分型的生物标志物的潜能。3.Clu、FN、ANG在提取外泌体后的上清液中检测不到,其几乎全部包装在外泌体中;且FN、ANG的表达量与AML疾病进展、细胞遗传学密切相关,提示AML血清外泌体蛋白质是理想的体外活检生物标志物,且其表达量可与细胞遗传学分层一起运用于AML患者的预后评估。4.AML血清外泌体作用于受体细胞,通过促进AML细胞的增殖、抑制凋亡、干扰AML细胞周期参与AML的进展;通过促进内皮细胞增长、内皮细胞成管,参与AML血管的生成。5.外泌体蛋白FN通过促进AML细胞增殖、抑制AML细胞凋亡从而参与AML发生发展的调控。
宋志强[3]（2021）在《脑脊液代谢组学分析方法的建立及其在中枢神经系统白血病中的应用》文中指出中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia,CNSL）是白血病细胞浸润脑和脊髓的总称。CNSL是白血病的一种严重并发症,常常导致治疗失败或预后不良。在急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）中,CNSL的发病率超过25%且CNSL是导致ALL完全缓解后复发的主要原因。目前,CNSL治疗存在三大难点:（1）发病机制不完全清楚;（2）现有的诊断方法有一定的局限性,不能实现早期诊断;（3）早期的预防性鞘内注射化疗药物会导致严重的副作用,包括认知缺陷,内分泌失调和生长障碍。因此,需要寻找CNSL发病早期的生物标志物并阐明CNSL的发病机制,以满足CNSL的早期诊断和个性化精确治疗的要求。脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）是中枢神经系统的分泌产物,填充于脑室、蛛网膜下腔和脊柱之间。CSF由33类代谢物组成,主要包括糖类、氨基酸类、无机盐和有机酸。由于CSF的代谢物组成与中枢神经系统的新陈代谢直接相关,因此脑脊液的代谢物分析可以为包括CNSL在内的多种中枢神经系统疾病的发生发展提供独特的研究方法。同时,CSF中的代谢物种类多,成分复杂,有必要针对这种多成分的复杂生物样本建立一种高效灵敏的检测方法。代谢组学是系统生物学的一个重要分支,其通过对生物样本中所有内源性小分子代谢物（小于1500Da）进行定性和定量分析,研究代谢物和代谢通路的改变,从而揭示疾病的病理生理变化和发病机制。目前,代谢组学已经成功应用于疾病的早期诊断、病情分析和发病机制研究中。本课题基于建立的脑脊液代谢组学分析方法,整体表征了ALL合并CNSL脑脊液的代谢变化,从代谢的角度阐明CNSL的发病机制并寻找生物标志物用于CNSL的早期诊断。此外,我们对CNSL的小鼠血浆进行了多组学分析,以揭示CNSL的发病机制,寻找对CNSL进行早期预警的血浆生物标志物。本课题主要包含以下三个方面:1、基于UPLC/MS的脑脊液代谢组学分析方法的建立代谢组学的分析步骤主要包括:样本前处理,代谢组学数据采集和代谢组学数据分析。其中,样本前处理在代谢组学分析中起着重要作用,对后续的代谢组学数据采集和数据分析有重要影响。脑脊液是是中枢神经系统的分泌产物,它与许多疾病特别是中枢神经系统疾病的发生发展密切相关。同时,脑脊液中的代谢物种类多,成分复杂。因此,有必要建立一种高效灵敏的方法对脑脊液中的代谢物进行检测。本研究将脑脊液分别用9种不同的蛋白沉淀溶剂和5种不同的复溶剂进行处理,基于检测出的潜在代谢物数量、数据的稳定性（代谢物的相对标准差分布）和重现性（平均欧式距离）,建立了亲水性和反相超高效液相色谱质谱联用分析前的最有效的样本前处理方法。结果表明,以乙醇或甲醇-乙醇-乙腈（1:1:1,v/v/v）为蛋白沉淀剂,以水-甲醇-乙腈（2:1:1,v/v/v）为复溶剂是反相色谱柱分析时脑脊液较好的前处理方法。以乙醇为蛋白沉淀剂,以水-甲醇-乙腈（2:1:1,v/v/v）为复溶剂时,检测出684个代谢物特征峰,其中相对标准差小于0.3的数量为669个,平均欧式距离为0.09,方法的稳定性和重现性均显着优于其它前处理方法;亲水性色谱柱分析时,使用乙醇沉淀蛋白,水-甲醇-乙腈（2:1:1,v/v/v）复溶或使用甲醇沉淀蛋白,5%乙腈复溶效果较好。使用甲醇沉淀蛋白,5%乙腈复溶时,检测出340个代谢物特征峰,其中相对标准差小于0.3的数量为339个,平均欧式距离为5.22,方法的稳定性和重现性较好。这一优化的前处理方法为脑脊液非靶向代谢组学研究提供了更好的蛋白沉淀剂和复溶剂选择,将促进中枢神经系统疾病的全面认识。2、基于脑脊液代谢组学筛选中枢神经系统白血病早期诊断的生物标志物并构建早期诊断模型CNSL是ALL患者的一种严重并发症,常常导致治疗失败或预后不良。目前,CNSL的发病机制尚不清楚,并且缺乏可靠的早期诊断CNSL的生物标志物。基于之前建立的脑脊液代谢组学分析方法,我们进行了一项脑脊液非靶向代谢组学研究,以寻找在两个独立的ALL队列中能够早期区分CNSL和无CNSL患者的生物标志物。此外,我们还追踪了CNSL患者在CNSL发病前、CNSL时和治疗缓解后等不同阶段中生物标志物的变化。在CNSL患者的脑脊液中我们鉴定出33个显着改变的代谢产物,主要与苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成,酮体的合成和降解,D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,苯丙氨酸代谢,柠檬酸循环,酪氨酸代谢,精氨酸生物合成和丁酸代谢有关。然后,基于香草二醇、酪氨酸、乳酸、丙酮酸和（R）-3-羟基丁酸这五个生物标志物,我们构建了CNSL评分（CNSL evaluation score,CES）模型对CNSL的发病风险进行预测,该评分体系在训练集和验证集的预测准确度分别是97.2%和86.1%。最后,我们通过追踪CNSL患者在不同阶段的CES变化进一步验证CES的准确性,结果表明CES可以很好地监测CNSL的发展。总之,我们的结果表明脑脊液的代谢变化与CNSL密切有关,构建的CES评分模型可以很好地实现CNSL早期预测。这种独特的脑脊液代谢组学研究有助于我们了解CNSL的发病机制并实现CNSL的早期诊断。3、基于多组学分析的小鼠中枢神经系统白血病的发病机制研究随着化疗方案的改进和新药的应用,ALL的五年生存率逐步提高,但仍有许多患者在完全缓解后复发,合并CNSL是最主要的原因。然而,CNSL的发病机制尚不明确。本研究试图通过代谢组学和转录组学分析揭示CNSL的发病机制。首先,将急性淋巴细胞白血病细胞NALM-6通过尾静脉注射入非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（Nonobese diabetic/severe combined immunodeficient,NOD/SCID）小鼠体内,并收集不同时期的小鼠血浆样本。然后将发生CNSL与未发生CNSL的小鼠血浆进行代谢组学和转录组学分析,寻找两者之间的显着性差异代谢物、m RNA和基因。代谢组学分析发现了52个发生CNSL后显着改变的代谢物,通过代谢通路富集分析发现其主要与三羧酸循环,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,甘油磷脂代谢,谷氨酸与谷氨酰胺代谢,精氨酸生物合成,牛磺酸与亚牛磺酸代谢和组氨酸代谢这7条代谢通路密切相关。转录组学分析发现与未发生CNSL的小鼠相比,CNSL小鼠有927个基因水平显着性升高,1474个基因水平显着性降低。通过代谢通路富集分析发现,CNSL主要与鞘脂类代谢,肿瘤坏死因子信号通路,血管内皮生长因子信号通路,三羧酸循环,甘油磷脂代谢,精氨酸生物合成和牛磺酸与亚牛磺酸代谢相关。结合代谢组学与转录组学分析结果,发现CNSL与三羧酸循环,甘油磷脂代谢,精氨酸生物合成和牛磺酸与亚牛磺酸代谢密切相关。同时,我们追踪了这4条代谢通路中显着差异代谢物的含量变化。结果发现10个小分子代谢物的含量在发生CNSL前一周显着提高,中枢浸润后含量更高,它们可以用于CNSL的早期诊断与预警。本课题通过建立的脑脊液样本代谢组学分析方法、代谢组学和转录组学分析,结合多元统计分析,揭示了早期CNSL的血浆和脑脊液的代谢改变,建立了CNSL的早期预测模型,并探索了CNSL的发病机制。总之,这项研究为CNSL的早期诊断和机制研究提供了新思路。
张彦收[4]（2021）在《LRG1在乳腺癌中表达的临床意义及其对乳腺癌细胞生物学行为的影响》文中指出乳腺癌是威胁女性健康最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年上升。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据显示,乳腺癌新发病例高达226万例,并已超过肺癌成为全球第一大癌症。在我国,女性恶性肿瘤发病首位同样为乳腺癌,每年发病人数约为30.4万。因此,对于乳腺癌预防、诊断和治疗的研究是目前医学领域工作的重点。当前,随着乳腺癌治疗模式的进步和新型药物的不断涌现,乳腺癌的治疗效果已取得了巨大突破。然而,乳腺癌耐药后出现的复发、转移仍然是困扰临床的难题之一。因此,研究乳腺癌的增殖、侵袭、转移机制,探寻新的治疗途径和靶点对提高乳腺癌的生存率至关重要。富亮氨酸α2糖蛋白1（leucine-rich-alpha-2-glycoprotein1,LRG1）是富亮氨酸重复序列（leucine-rich repeat,LRR）家族蛋白成员,也是最早被发现的含有LRR结构的蛋白。人LRG1基因定位于染色体19p13.3,含有2810个碱基对,包括2个外显子和1个内含子。第一个外显子含43个碱基对,第二个外显子含1737个碱基对,共编码347个氨基酸残基。前35个氨基酸残基为信号肽,312个氨基酸残基构成单个肽链。因其定位的染色体区域同时存在数个编码中性粒细胞颗粒酶的基因,并且LRG1在人类MPD和HL-60细胞嗜中性分化过程中上调,而在HL-60细胞单核细胞分化过程中下调,早期研究认为LRG1可能是中性粒细胞早期分化的一种标志物。随着分子生物学技术的不断发展,LRG1的其它功能逐渐被发现:LRG1不仅参与细胞蛋白间的相互作用,同时在细胞信号转导、细胞黏附及发育过程中也发挥着重要作用。近些年研究显示LRG1在人类多种恶性肿瘤组织、血液、脑脊液、外泌体中异常表达,并且可以作为部分肿瘤早期诊断和预后判断的生物标记物。当前研究发现,LRG1在肿瘤的发生、发展、侵袭转移、上皮间质转化和异常血管生成过程中扮演重要角色,因此,LRG1在抗肿瘤治疗领域发挥的作用逐渐被大家重视。然而,LRG1在不同肿瘤中的表达存在明显差异,提示LRG1在不同肿瘤的发生、发展中可能发挥不同作用。如外泌体中LRG1与非小细胞肺癌发生发展有关;肝癌组织中LRG1表达较正常组织下调,体外实验显示LRG1对肝癌细胞增殖没有影响;卵巢癌患者血清和肿瘤组织中LRG1表达升高程度与肿瘤分期相关。LRG1在不同肿瘤中所发挥的作用正在积极探索之中。越来越多研究提示LRG1是抗肿瘤治疗的潜在靶点。但是,LRG1在乳腺浸润性癌中的表达、临床意义及作用机制有待进一步研究。本研究分三部分对LRG1在乳腺浸润性癌中的表达及临床意义进行了研究:第一部分:通过生物信息学方法分析不同肿瘤中LRG1mRNA及蛋白的表达情况,探索其与临床病理指标及预后的关系。第二部分:通过免疫组化Max Vision TM一步法检测了330例原发性乳腺癌组织中LRG1蛋白的表达,进一步分析LRG1蛋白的表达与乳腺癌临床病理指标及预后的相关性。第三部分:应用逆转录-多聚酶链式反应（RT-PCR）技术、Western-blot技术检测不同乳腺癌细胞系中LRG1的表达情况。采用RNA干扰技术抑制乳腺癌MD-MB-231细胞LRG1基因表达,通过CCK-8实验检测细胞增殖能力;划痕实验检测转染后细胞迁移能力;Transwell实验检测细胞侵袭能力。探讨LRG1对乳腺癌细胞生物学行为的影响。第一部分LRG1在不同肿瘤中的表达及临床意义的生物信息学分析目的:通过生物信息学方法分析LRG1在不同肿瘤中的表达及其临床意义。方法:基于人类癌症基因组图谱（the cancer genome atlas,TCGA）数据库（http://www.tcga.org/）中肿瘤组织及正常组织中RNA-seq的测序结果,使用TIMER2.0在线工具（https://cistrome.shinyapps.io/timer/）分析LRG1mRNA在肿瘤组织与正常组织中的表达情况。从人类蛋白质图谱图像（the human protein atlas）数据库中（https://www.proteinatlas.org）中获取LRG1蛋白在不同肿瘤组织和正常组织中表达的情况。基于Kaplan-Meier plotter数据库（http://kmplot.com/analysis）中患者的临床特征、生存资料,分析不同肿瘤中LRG1mRNA的表达与总生存期（overall survival,OS）和无复发生存期（recurrence free survival,RFS）之间的关系,并绘制Kaplan-Meier曲线。结果:1.LRG1mRNA在乳腺浸润癌（breast invasive carcinoma,BRCA）（1097例）、肾透明细胞癌（kidney renal clear cell carcinoma,KIRC）（533例）、肺腺癌（lung adenocarcinoma,LUAD）（515例）、子宫内膜癌（uterine corpus endometrial carcinoma,UCEC）（545例）、甲状腺癌（thyroid carcinoma,THCA）（501例）中的表达量显着高于相对应的癌旁正常组织,差异具有统计学意义（P<0.001）。2.分析The Human Protein Atlas（https://www.proteinatlas.org）数据库中LRG1蛋白在BRCA、KIRC、LUAD、UCEC、THCA组织中的表达情况,结果显示LRG1蛋白在此五种癌组织中表达水平显着高于癌旁正常组织。3.分析LRG1mRNA在BRCA不同亚型中表达情况。566例Luminal型乳腺癌中LRG1表达量为37.462（9.930-74.197）,高于HER-2阳性型和三阴性乳腺癌（P<0.01）。根据淋巴结转移情况进一步分析显示,1646例淋巴结阳性患者组LRG1mRNA表达量高于2415例淋巴结阴性组,差异具有统计学意义（P<0.0001）。17例粘液腺癌中LRG1mRNA的表达量明显低于其它浸润性癌（浸润性导管癌、浸润性小叶癌及混合型癌）,差异具有统计学意义（P<0.0001）。利用Kaplan-Meier plotter在线工具,分析TCGA数据库中生存数据,LRG1mRNA的表达与Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型乳腺癌的OS无明显关系（均P>0.05）,但在Basal-like亚型中,LRG1的表达与OS显着相关,LRG1表达低的乳腺癌患者OS较好（HR=3.12,95%CI=1.54-6.29,P<0.001）。4.在KIRC中,随着临床分期的升高,LRG1mRNA的表达呈上升趋势。Ⅳ期患者LRG1的表达量显着高于Ⅰ、Ⅱ期患者,差异具有显着性（P<0.01）。在不同组织学分级中,呈现同样趋势,组织学分化3级患者组LRG1表达量显着高于1、2级（P<0.01）。利用Kaplan-Meier plotter在线工具,分析TCGA数据库中530例KIRC患者的OS及RFS数据并绘制生存曲线,结果显示367例LRG1高表达组患者OS低于163例低表达组,LRG1mRNA的表达与OS显着相关（HR=1.71,95%CI=1.18-2.47,P=0.0042）。LRG1mRNA的表达与RFS关系与OS一致,LRG1高表达组患者RFS低于低表达组（HR=3.57,95%CI=1.26-9.87,P=0.0089）。在肾乳头状细胞癌（kidney renal papillary cell carcinoma,KIRP）数据中,同样发现LRG1mRNA表达水平可以预测患者OS及RFS,高表达组患者OS及RFS均差于低表达组,差异具有显着性（OS:HR=2.19,95%CI=1.2-4.01,P=0.0091;RFS:HR=5.32,95%CI=1.2-22.54,P=0.011）。5.LUAD组织中LRG1mRNA的表达量显着高于正常组织。在正常肺组织中,LRG1mRNA中位表达量为25.277（20.394-30.683）,在LUAD组织中表达量为35.431（20.538-53.567）,差异具有统计学意义（P<0.001）。分析503例肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma,LUSC）和52例正常组织的数据,发现LRG1mRNA在正常组织中表达水平显着高于LUSC（26.701 vs 11.612,P<0.001）。LRG1mRNA在LUAD和LUSC中的表达存在明显差异。在LUAD组,222例LRG1高表达组患者OS低于282例低表达组,LRG1mRNA表达与OS显着相关（HR=1.34,95%CI=1-1.8,P=0.045）。6.LRG1mRNA在UCEC组织中表达量为24.37（10.368-48.392）,高于正常子宫内膜组织表达（10.072,2.357-14.296）,差异具有显着性（P<0.001）,LRG1mRNA在UCEC中呈现高表达,但与年龄、临床分期、月经状态及预后无显着相关性。7.LRG1mRNA在THCA中的表达量随着淋巴结转移个数的增多而升高,具有统计学意义（P=0.027）,在预后方面,261例LRG1高表达组患者OS优于241例低表达组,且具有显着性差异（HR=0.11,95%CI=0.02-0.48,P=0.00035）。结论:1.LRG1mRNA及蛋白在BRCA、KIRC、LUAD、UCEC及THCA中表达显着上调,LRG1可能在肿瘤发生发展过程中发挥重要促进作用。2.Luminal型乳腺癌中LRG1mRNA表达量高于HER-2阳性型和三阴性,LRG1与Basal-like亚型乳腺癌的OS呈负相关。3.KIRC中LRG1mRNA的表达可以预测OS及RFS,LRG1表达与OS、RFS呈负相关。4.LRG1mRNA在LUAD中表达上调,LRG1高表达提示患者OS较差。5.LRG1mRNA在UCEC中表达上调,但与临床特征及预后无显着相关性。6.LRG1mRNA在THCA中表达与淋巴结转移个数呈正相关,与OS呈显着正相关。第二部分乳腺癌组织中LRG1蛋白表达与临床特征及生存预后的关系目的:探讨乳腺癌组织LRG1蛋白的表达与乳腺癌临床特征及生存预后的关系。方法:通过免疫组化Max Vision TM一步法检测330例原发性乳腺癌组织中LRG1蛋白的表达情况,探讨LRG1与乳腺癌患者年龄、月经、肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移状况、组织学分级、分子亚型及生存预后的相关性。结果:1.LRG1蛋白在原发性乳腺癌中表达情况。在330例原发性乳腺癌患者中,58.48%（193例）患者LRG1呈阳性表达。LRG1着色部位主要位于细胞质,阳性信号表现为褐色颗粒状外观。2.LRG1蛋白的表达与临床病理指标的关系。0-3个淋巴结转移组LRG1阳性表达128例,阴性表达121例,阳性表达率51.41%;3个以上淋巴结转移组LRG1阳性表达65例,阴性表达16例,阳性表达率80.25%,两组间LRG1阳性表达率存在显着性差异（χ2=20.939,P<0.001）。LRG1的表达与淋巴结转移负荷呈正相关,随着淋巴结转移数量的增多,LRG1的阳性表达率升高。Ⅰ-Ⅱ期患者组LRG1阳性表达124例,阴性表达125例,阳性表达率62.96%;Ⅲ期组LRG1阳性表达69例,阴性表达12例,阳性表达率85.19%。两组间LRG1阳性表达率的差异有统计学意义（χ2=31.520,P<0.001）。LRG1的表达与肿瘤负荷呈正相关,随着疾病的进展,LRG1的阳性表达率升高。3.LRG1蛋白的表达与乳腺癌DFS（disease-free survival,DFS）、OS的关系。330例患者中位随访时间72个月,92例患者出现局部复发或远处转移,80例患者死亡。LRG1阳性表达组72个月的DFS为61.14%（118/193）,阴性表达组DFS为87.59%（120/137）,两组间DFS存在显着差异（χ2=27.123,P<0.001）。72个月OS与DFS结果相似,共出现80例死亡事件,总体人群72个月OS为75.76%。LRG1阳性表达组72个月的OS为66.32%（128/193）;LRG1阴性组为89.05%（122/137）,两组间差异有显着性（χ2=22.864,P<0.001）。4.影响DFS及OS的COX回归模型多因素分析COX多因素分析显示LRG1表达、TNM病理分期和分子亚型是影响乳腺癌患者DFS和OS的独立危险因素（P<0.05）。肿瘤大小、组织学分级、年龄、月经状态与DFS、OS无显着相关性（P>0.05）。LRG1表达、TNM病理分期和分子亚型对DFS的风险比分别为2.090、3.214和1.796;对于OS的风险比分别是2.112、2.628和1.755。结论:1.乳腺癌LRG1蛋白的表达与年龄、月经状态、肿瘤大小、组织学分级、分子亚型无关。2.乳腺癌LRG1蛋白的表达与淋巴结转移个数呈正相关,随着淋巴结转移个数的增多,LRG1的阳性表达显着升高。3.乳腺癌LRG1蛋白的表达与病理TNM分期相关,分期越晚,LRG1的阳性表达越高。4.LRG1蛋白的表达、TNM病理分期和分子亚型是影响乳腺癌DFS、OS的独立危险因素。LRG1表达水平与DFS、OS呈负相关。第三部分LRG1在乳腺癌细胞中的表达及其对乳腺癌细胞生物学行为的影响目的:验证乳腺癌细胞系中LRG1的表达是否与乳腺癌组织中表达一致,为LRG1在乳腺癌发生、发展及侵袭转移中的作用提供理论支持。方法:主要应用了RNA干扰技术、RT-PCR、Western-blot技术和细胞划痕实验等方法,观察不同乳腺癌细胞系中LRG1的表达情况,抑制LRG1表达后细胞的增殖、迁移、侵袭能力的变化。结果:1.RT-PCR方法检测乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7及SK-BR-3细胞中LRG1mRNA的表达。在三种不同乳腺癌细胞（MDA-MB-231、MCF-7及SK-BR-3）中,LRG1mRNA表达水平差别显着,具有统计学意义（P<0.05）。MCF-7细胞中LRG1mRNA的相对表达量（0.1260±0.0070）,较MDA-MB-231细胞（0.1103±0.0081）、SK-BR-3细胞（0.0703±0.0027）相对表达量显着增高。2.MDA-MB-231、MCF-7及SK-BR-3细胞中LRG1蛋白的表达。在三种不同乳腺癌细胞MDA-MB-231、MCF-7及SK-BR-3中,LRG1蛋白的表达存在显着差别,具有统计学意义（P<0.05）。MCF-7细胞中LRG1蛋白相对表达水平最高（10.9510±0.6721）,显着高于MDA-MB-231（7.8492±0.1327）、SK-BR-3细胞（4.3906±0.1914）。3.采用RNA干扰技术抑制乳腺癌MD-MB-231细胞LRG1基因表达。Western-blot技术检测检测转染成功后MDA-MB-231细胞中LRG1蛋白的表达,结果显示,转染组（MDA-MB-231-Si）中LRG1蛋白表达量（0.4105±0.1906）较对照组细胞（MDA-MB-231）中的表达量（0.8295±0.1295）明显降低,差异具有显着性（P<0.05）。4.CCK-8实验检测细胞增殖能力。转染成功后,CCK-8实验检测各组细胞在24h、48h、72h和96h后450 nm处OD值。结果显示:随着时间的延长,转染组（MDA-MB-231-Si）增殖率明显低于转染阴性对照组（MDA-MB-231-NC）及对照组（MDA-MB-231）,提示LRG1表达抑制后,细胞增殖能力下降。5.细胞划痕实验检测细胞迁移能力。划痕实验分别检测处于对数生长期的对照组、转染阴性对照组、转染组细胞（MDA-MB-231、MDA-MB-231-NC及MDA-MB-231-Si）细胞的迁移能力。划痕0小时测得的划痕区面积:对照组细胞（MDA-MB-231）、转染组细胞（MDA-MB-231-Si）、转染阴性对照组细胞（MDA-MB-231-NC）分别为:15.054±0.122,14.679±0.142,13.407±0.112。划痕24小时后测得的划痕区面积分别为:6.714±0.131,9.559±0.122,5.217±0.132。面积缩小的比值依次为:55.40%,34.88%,61.08%。乳腺癌MDA-MB-231-Si细胞在划痕24小时后的迁移率均明显低于对照组（MDA-MB-231）、转染阴性对照组（MDA-MB-231-NC）,差异有显着性（P<0.05）。6.Transwell实验检测细胞侵袭能力。Transwell侵袭实验显示转染组（MDA-MB-231-Si）穿膜细胞数少于转染阴性对照组（MDA-MB-231-NC）及对照组（MDA-MB-231）,提示LRG1表达抑制后,细胞侵袭能力下降。结论:1.MCF-7细胞中LRG1mRNA的相对表达量,较MDA-MB-231细胞、SK-BR-3细胞相对表达量显着增高。2.MCF-7细胞中LRG1蛋白的相对表达水平较MDA-MB-231细胞、SK-BR-3细胞显着增高。3.si-RNA干扰LRG1表达后可减弱MDA-MB-231细胞的增殖、迁移及侵袭能力。
杨兆娜[5]（2021）在《TRIB3调控急性早幼粒细胞白血病脂代谢异常及促进MYC驱动淋巴瘤进展的作用及机制研究》文中研究表明肿瘤是威胁全人类健康的重大问题,尽管目前治疗已取得一定进展,但肿瘤复发、转移和耐药仍然是目前临床治疗面临的重大问题和待攻克的难关。压力应激蛋白TRIB3（Tribbles Homologue 3）包含Ser/Thr激酶结构域却无激酶的催化活性,其生物学功能通常主要依靠蛋白质-蛋白质相互作用实现。我们前期探索TRIB3在多种实体肿瘤和白血病中的作用和机制,发现在不同肿瘤中该蛋白通过与多种重要促癌蛋白相互作用,进而影响肿瘤细胞的代谢、增殖、干性等生物学功能。更为重要的是,这些蛋白相互作用参与或决定肿瘤细胞的恶性程度,促进包括白血病、结直肠癌、黑色素瘤、肝癌、肺癌、三阴性乳腺癌等多种肿瘤的发生发展。急性早幼粒细胞白血病（APL）属于急性髓系白血病（AML）的M3型,该疾病主要由融合蛋白PML-RARα诱发。我们前期研究发现,TRIB3在APL样本中表达升高,高表达的TRIB3通过与PML-RARα相互作用,抑制其泛素化及降解,维持PML-RARα的稳定性来介导APL的发生和疾病进展。尽管在APL治疗中,使用全反式维甲酸（ATRA）与三氧化二砷（As2O3）联合治疗能显着提高其治愈率,但是一线药物在治疗过程中也会引发耐药、复发以及脂质代谢异常等问题。虽然APL患者在一线治疗过程中常出现脂代谢紊乱,但其脂代谢异常机制及初诊病人的脂质水平并不清楚。本论文第一部分基于APL治疗存在的临床问题,探索APL患者治疗前后脂质代谢异常的具体生物学机制。通过回顾性临床数据分析,我们发现APL患者治疗前后脂质代谢异常。进一步我们发现APL患者在治疗前后均出现TRIB3的高表达,TRIB3通过与PML-RARα相互作用,妨碍脂代谢受体PPARγ与其配基RXR结合,促进PPARy降解,抑制PPARγ转录活性来介导APL原发和治疗过程后的脂质代谢异常。而联用降脂药PPAR的激动剂（非诺贝特）,ATRA/As2O3可增强抗白血病效果并缓解病人血脂异常。该研究为临床使用降脂药与ATRA/As2O3联用治疗APL提供了重要的理论依据和潜在治疗策略。淋巴瘤是由病毒、放射线等因素诱发的不同于白血病的血液系统恶性肿瘤。我国淋巴瘤患者大部分为非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）,随着年龄增加其发病率明显提升。NHL的复发是临床治疗的难点,而肿瘤干细胞的存在是导致淋巴瘤复发的重要原因之一。靶向肿瘤起始细胞或肿瘤干细胞已经成为淋巴瘤治疗的首要目标,而降低关键原癌蛋白的表达则被认为是清除淋巴瘤干细胞的新型策略。本论文第二部分主要集中于假性激酶TRIB3在淋巴瘤发生发展中的作用及机制探究,我们发现TRIB3在淋巴瘤组织中高表达,高表达的TRIB3与淋巴瘤疾病进程密切相关。自发淋巴瘤转基因小鼠中敲除TRIB3能够明显抑制小鼠淋巴瘤的发生发展。机制上,我们发现TRIB3通过与致癌蛋白MYC相互作用,妨碍E3泛素连接酶UBE3B介导的MYC泛素化及降解,维持MYC蛋白的稳定性来维持淋巴瘤细胞的增殖活性和干性,从而促进淋巴瘤的发生发展。本研究首次发现假性激酶TRIB3促进淋巴瘤发生发展的作用,从分子、细胞、动物水平结合PDX模型验证TRIB3促进淋巴瘤发生发展的关键调控机制,同时发现干预措施并提供淋巴瘤的治疗新策略。本论文围绕假性激酶TRIB3参与APL脂质代谢异常和淋巴瘤发生发展的生物学机制开展了广泛深入的研究。论文第一部分详细阐述TRIB3介导初诊和治疗后APL脂代谢异常的机制,为临床使用降脂药与ATRA/As2O3联用治疗APL提供了重要的理论支持。论文第二部分基于TRIB3促进MYC驱动淋巴瘤进展的机制,鉴定出介导MYC泛素化降解的E3泛素连接酶UBE3B,并提出阻断TRIB3/MYC相互作用治疗淋巴瘤的新策略。上述研究为血液肿瘤的治疗提供新策略和新靶点,亦为抗肿瘤多肽药物研发奠定理论基础。
李美蓉[6]（2020）在《减毒沙门氏菌VNP20009对急性白血病的治疗作用及机制研究》文中认为急性白血病发病迅猛、耐药、易复发、复发后更难治、死亡率高,是白血病死亡最常见的疾病类型。随着近几十年药物研发和风险分类管理的不断改善,儿童急性白血病治疗得到了巨大进步,然而成年尤其是老年急性白血病患者的预后仍然较差,许多患者复发后治疗失败,最终死亡。目前,急性白血病的治疗仍以化疗为主。化疗失败或疾病复发时,才考虑进行骨髓移植或造血干细胞移植。然而,化疗副作用强,耐药易复发,经常导致治疗失败和死亡。骨髓或造血干细胞移植也存在供体难寻、手术费用高昂及手术过程痛苦难耐等问题,且仍存在一定复发风险。因此寻找副作用小、疗效可靠且经济的治疗新药具有重大意义。多例急性白血病患者发生严重细菌感染后获得自发缓解的临床报道,结合目前关注度非常高的肿瘤细菌疗法,提示细菌疗法可能是治疗急性白血病的一个新方向。在多种用于肿瘤治疗研究的细菌中,沙门氏菌因其具有良好的肿瘤靶向性和抗肿瘤效果,被广泛应用于各种实体肿瘤治疗。但是沙门氏菌对血液肿瘤的治疗未见报道。经基因工程改造的减毒沙门氏菌VNP20009产生的内毒素毒力减少了5万倍,且其耐受性和安全性已在一期临床试验中得到证实,是研究细菌治疗急性白血病的理想菌株。本课题首次分别以小鼠急性淋巴细胞白血病细胞（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）L1210、人源急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）细胞HL-60皮下移植瘤模型,和人源AML融合蛋白MLL-AF9驱动的系统性AML小鼠模型,评估了VNP20009对急性白血病的治疗效果,并探究了其可能的作用机制,主要研究内容如下:1.体外细菌-细胞共培养实验结果表明,减毒沙门氏菌VNP20009呈剂量效应和时间效应抑制多种急性白血病细胞增殖,并诱导其凋亡。2.裸鼠皮下移植瘤模型治疗实验结果表明,VNP20009能抑制急性白血病皮下移植瘤的生长。肿瘤组织苏木素&伊红染色和脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（Terminal deoxynucleotidyl transferase（Td T）d UTP Nick-End Labeling,TUNEL）免疫荧光结果表明VNP20009能显着诱导肿瘤细胞凋亡,导致肿瘤中心区域细胞核破碎、DNA降解、胞膜解体,肿瘤组织大面积坏死。Western Blot检测肿瘤组织蛋白表明,VNP20009能显着上调促凋亡蛋白Bax、Cleaved-caspase-3及Cleaved-PARP的表达,诱导急性白血病细胞凋亡。3.MLL-AF9驱动的AML模型小鼠治疗实验结果表明,VNP20009显着抑制小鼠体内AML细胞的增殖;降低AML小鼠外周血白细胞计数及其五分类数值,使其恢复至近正常生理水平;延长了AML小鼠的生存期。4.血清细胞因子与趋化因子检测及流式细胞术检测结果表明,VNP20009一方面能上调抗肿瘤因子γ-干扰素（Interferon-γ,IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor,LIF）的产生,并降低粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF）水平来抑制、杀伤肿瘤细胞;另一方面,显着上调分泌趋化因子C-X-C基序配体-10（C-X-C motif ligand-10,CXCL-10）和CC趋化因子配体-2（C-C motif ligand-2,CCL-2）,招募并激活自然杀伤细胞和以CD4+为主的T淋巴细胞的增殖,杀伤、抑制白血病细胞增殖。VNP20009还能进一步刺激T淋巴细胞向CD4+IFN-γ+和CD8+IFN-γ+效应T淋巴细胞极化,释放IFN-γ,进一步维持、增强机体抗肿瘤免疫力抑制白血病细胞增殖。结论:减毒沙门氏菌VNP20009能显着抑制白血病细胞的增殖,并促进其凋亡,起到治疗和延缓白血病的作用。一方面VNP20009进入机体后,能够诱导多种细胞因子和趋化因子的分泌和多种免疫细胞的增殖,增强机体抗肿瘤免疫力,抑制和杀伤白血病细胞,延长AML小鼠生存期。另一方面移植瘤组织中线粒体促凋亡蛋白Bax、Cleaved-caspase-3和Cleaved-PARP的表达增加,提示VNP20009感染后可能通过线粒体凋亡途径诱导急性白血病细胞凋亡。该研究为急性白血病的治疗提供一种新的策略和理论基础。
宋晓颖[7]（2020）在《红细胞参数及血清学指标在骨髓增生异常综合征中的临床意义》文中研究说明目的探讨红细胞相关参数、血清学指标在骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome,MDS）患者中的变化情况及临床意义。方法选取2014年1月至2018年12月开滦总医院血液科收治的90例MDS患者为研究对象,同时随机选取同期收治入院的巨幼红细胞性贫血组（MA组）患者30例、缺铁性贫血组（IDA组）患者30例、再生障碍性贫血组（AA组）患者30例,以及同期90名健康体检者（正常组）为对照组。按照世界卫生组织（WHO）分型（2008年）将MDS分为难治性贫血、环形铁粒幼细胞增多（RA、RARS）组、伴多系病态造血的难治性血细胞减少症（RCMD）组、原始细胞过多的难治性贫血-1（RAEB-1）组及原始细胞过多的难治性贫血-2（RAEB-2）组。按照国际预后积分系统（International prostate symptom score,IPSS）将 MDS 患者分为低危组、中危-1组、中危-2组和高危组。比较MDS组及对照组的基本资料情况,探讨红细胞参数血红蛋白（Hb）、平均红细胞体积（MCV）、平均血红蛋白含量（MCH）、平均血红蛋白浓度（MCHC）及红细胞体积分布宽度（RDW）的水平在MDS诊断中的意义,以及血清学指标铁蛋白（SF）、叶酸（FA）、维生素B12（VitB12）和乳酸脱氢酶（LDH）、血清α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）在MDS患者诊治中的意义。采用SPSS 22.0进行数据整理和分析,对所有计量资料进行正态性检验及方差齐性检验,对符合正态独立方差齐的资料用均数±标准差（x±s）进行描述,运用方差分析进行三组及以上差异性比较。对计数资料和等级资料用（百分比）[n（%）]进行描述,运用卡方检验对计数资料进行组间差异性比较,利用LSD法进一步进行两两比较,检验水准α=0.05,P<0.05说明差异有统计学意义。结果 1.IDA 组 MCV（75.16±10.85fl）及 MCH（75.16±10.85pg）水平最低,MDS 组MCV、MCH（100.42±16.90fl,32.89±4.52pg）、AA 组 MCV、MCH（108.41±16.48fl,35.57±5.08pg）、MA 组 MCV、MCH（121.26±10.34fl,41.61±4.65pg）组水平依次增高。IDA 组 RDW-CV 和 RDW-SD（19.44±4.09%,50.68±9.16fl）,AA 组 RDW-CV 和RDW-SD（15.85±2.37%,58.14±11.06fl）,MDS 组 RDW-CV 和 RDW-SD（17.46±3.80%,60.64±13.13fl）、MA 组RDW-CV 和RDW-SD（19.17±4.87%,74.41±14.68fl）水平均高于正常对照组,并且依次递增。MCV、MCH及RDW在MDS组及对照组间差异均有统计学意义（P<0.05）,对鉴别MDS同MA、IDA及AA患者有重要意义。按国际预后积分系统（IPSS）分级,中危-1组Hb（67.73±26.21g/L）、中危-2组Hb（80.50±20.11g/L）均低于低危组Hb（99.57±29.08g/L）,差异有统计学意义（P<0.05）;低危组 MCV（94.86±13.56fl）及 MCH（31.14±5.15pg）均明显低于中危-1组（106.61±13.51fl,34.36±4.37pg）、中危-2 组（95.56±11.11fl,31.88±3.72pg）,差异有统计学意义（P<0.05）,高危组Hb（63.60±26.26g/L）水平最低,与低危组比较差异有统计学意义（P<0.05）。按照WHO（2008版）分型,各组间红细胞参数差异均无统计学意义（P>0.05）。2.MDS 组 SF（730.97±630.15ng/ml）、FA（36.60±11.76nmol/L）、VitB12（443.21±348.02pmol/L）和LDH（356.03±150.69U/L）、α-HBDH（239.58±149.13U/L）水平均明显高于正常对照组SF（132.74±90.45ng/ml）、FA（28.83±26.32nmol/L）、VitB12（357.49±126.97pmol/L）、LDH（182.69±32.00U/L）、α-HBDH（145.41±26.42U/L）水平,依据 IPSS 预后分级,MDS低危组、中危-1组、中危-2组以及高危组,四组间的SF、FA、VitB12、LDH和α-HBDH 比较,差异均无统计学意义（P>0.05）;根据WHO（2008版）分型,RAEB-2 组SF（744.48±301.03ng/ml）与RA、RAS组 SF（404.76±246.30ng/ml）比较,差异有统计学意义（P<0.05）,SF水平在各组中呈依次递增趋势;VitB12、LDH及α-HBDH 在含原始细胞增多的 RAEB-1 组（467.63±90.95 pmol/L,265.00±63.92U/L,221.75±34.73U/L）、RAEB-2 组（401.82±80.14pmol/L,288.80±76.46U/L,255.00±35.17U/L）中水平较不含原始细胞的 RA、RARS（325.72±50.75pmol/L,246.00±46.25U/L,205.75±44.01U/L）组及 RCMD（371.98±60.32pmol/L,228.71±33.27U/L,210.00±49.44 U/L）组显着增高。结论1红细胞参数中的Hb、MCV、MCH以及RDW可反映MDS中红系形态变化、骨髓中异常造血及贫血的情况,MDS中MCV、MCH以及RDW升高程度显着高于正常组,并且同MA组、AA组、IDA组患者有显着差异,为MDS的鉴别诊断提供重要的实验室依据。2红细胞参数对MDS分型无意义;红细胞参数中的Hb、MCV和MCH对初诊MDS患者的预后评估有一定意义。3 MDS患者血清SF、FA、VitB12和LDH、α-HBDH水平与正常组比较呈高水平表达,并且在原始细胞较多的RAEB-1组及RAEB-2组中显着升高,联合检测有助于对MDS患者的判断,为临床提供有效的实验室依据。但对MDS患者预后评估无临床意义,综上考虑可能与回顾性分析中收集样本数量不足以及MDS患者合并其他疾病影响统计指标有关。图3幅;表10个;参105篇。
刘琳琳[8]（2020）在《67例多发性骨髓瘤患者临床特征及VEGF表达的临床意义》文中指出目的回顾性分析新诊断的多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）患者的临床资料,探讨多发性骨髓瘤患者的临床特征,并分析血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的表达水平及其临床意义。方法1收集河北省人民医院自2008年1月至2018年12月新诊断的67例多发性骨髓瘤患者的临床资料,回顾性分析患者的初次就诊科室、年龄、性别、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、血清白蛋白、血钙、血清肌酐、β2微球蛋白、骨髓浆细胞比例、分期、分型等情况。2应用免疫组化的方法检测血管内皮生长因子的表达情况。3运用SPSS23.0软件分析处理数据,P<0.05具有统计学意义。结果1在67例MM患者中,男性患者31例,女性36例,男:女0.86:1,年龄范围32-86岁,中位年龄62岁,其中≥60岁占63%（42例）。患者初次就诊科室涉及血液科、骨科、肾内科、消化内科、心血管内科、胸外科、肿瘤科、呼吸内科等11个科室,前3位科室分别为血液科、肾内科、心血管内科。起病以骨痛为表现者18例（27%）,以恶心、呕吐、纳差为表现者18例（27%）,以乏力为表现者16例（24%）,以呼吸道感染为表现者6例（9%）,以皮肤黏膜出血为表现者5例（7%）,以蛋白尿为表现者4例（6%）。IgG型32例（47%）,IgA型16例（24%）,轻链型12例（18%）,IgD型的6例（9%）,不分泌型的1例（2%）。血清肌酐≥177μmol/L 27例（40%）,高钙血症患者10例（15%）,全血细胞减少6例（9%）,骨骼损害42例（63%）。根据ISS分期,I期10例（15%）,Ⅱ期28例（42%）,Ⅲ期29例（43%）。2 MM患者VEGF表达水平明显增高,差异有统计学意义（P<0.05）。3 MM患者骨髓中VEGF的表达与患者ISS分期、β2微球蛋白呈正相关,而与年龄、骨髓中浆细胞比例、血清肌酐值无关。结论1本研究中67例MM患者的中位年龄为62岁,其中≥60岁占63%（42例）。初次就诊科室涉及广泛,以血液科、肾内科、心血管内科最常见。起病以恶心、呕吐、纳差、骨痛、乏力为常见临床表现。多发性骨髓瘤的ISS分期以Ⅱ、Ⅲ期为主,分型以IgG最常见,其次为IgA型。2 MM患者VEGF表达水平明显增高,VEGF的表达与患者ISS分期、β2微球蛋白呈正相关,而与年龄、骨髓中浆细胞比例、血清肌酐值无关。图[1]幅;表[8]个;参[122]篇。
范冰冰[9]（2020）在《赤芍总苷抗肝肿瘤药效物质分析及作用机制研究》文中指出目的赤芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.或川赤芍Paeonia veichii Lynch的干燥根。味苦,性微寒,归肝经,有清热凉血、散瘀止痛的功效。用于热入营血,温毒发斑,吐血衄血,目赤肿痛,肝郁胁痛,经闭痛经,症瘕腹痛,跌扑损伤,痈肿疮疡等症。赤芍总苷具有多种药理作用,如抗血栓、抗氧化、抗肿瘤、抗内毒素、保护神经系统和心脏等作用。本课题对赤芍的有效组分赤芍总苷进行提取、纯化及药效筛选研究,采用UPLC-QTOF-MS等现代分析仪器和方法对赤芍总苷的化学成分进行研究;采用网络药理学研究方法,利用疾病靶点数据库、Swiss Target Prediction、SEA等网络数据库平台的大数据资源,揭示赤芍总苷治疗肝癌所调控的靶点及信号通路。通过H22荷瘤肝癌小鼠模型及体外Hep G2细胞模型,开展赤芍总苷抗肿瘤体内及体外药理、药效学研究,明确赤芍总苷是否具有抗肝肿瘤作用;并从细胞周期、凋亡、相关基因、蛋白角度及对细胞色素P450酶不同亚型活性及基因水平的影响对赤芍总苷发挥抗肝肿瘤作用的机理进行研究;通过大鼠血清中肝损伤、氧化应激、线粒体损伤指标的含量变化,探究赤芍总苷是否引起大鼠肝脏毒性。本研究明确赤芍总苷具有抗肝肿瘤作用,并从多角度阐释其作用机制,为赤芍总苷的临床应用及进一步开发利用提供实验依据和理论基础。方法1.采用紫外-可见分光光度法和高效液相色谱法,通过L9（34）正交试验设计,以液料比、提取时间、提取次数为考察因素,以芍药苷、赤芍总苷、出膏率的综合评分为评价指标,筛选赤芍总苷最佳提取工艺;采用紫外-可见分光光度法,结合大孔树脂技术,通过静、动态吸附与解吸试验,筛选赤芍总苷的最佳纯化工艺。采用MTT法,通过肝癌Hep G2细胞增殖抑制率比较赤芍、赤芍总苷体外抗肝肿瘤作用。2.采用UHPLC-Q-TOF-MS技术,结合对照品、文献、相关数据库信息比对的办法,对赤芍总苷化学成分进行研究;采用分子网络研究方法,构建赤芍总苷分子离子可视化网络图,结合质谱相关信息,全面表征赤芍总苷成分。3.采用体外药效MTT法,以细胞增殖抑制率为评价指标,开展赤芍总苷对肝癌Hep G2细胞增殖影响的研究;通过建立H22肝癌荷瘤小鼠模型,以抑瘤率、脏器指数、瘤体病理切片及血清中细胞因子ALT、AST、FAS、FASL、IL-2、IFN-γ、TNF-α的含量为考察指标,开展赤芍总苷体内抗肝肿瘤药效学研究。4.采用网络药理学研究方法,利用TCMSP、SEA及Swiss Target Prediction网络数据库平台的大数据资源,挖掘赤芍总苷成分调控靶点基因信息;利用Drugbank、Dis Ge NET、及TTD数据库,查找肝癌相关靶点,从而得到赤芍总苷成分调控肝癌的生物学靶点;采用STRING等数据库,得到靶点之间蛋白互作网络图,探讨靶点之间的相互关系,并通过对靶点进行GO基因功能注释分析,明确赤芍总苷成分参与调控肝癌生物过程、细胞组成和分子功能;进而利用KEGG数据库对靶点进行信号通路富集分析,从大数据方面揭示赤芍总苷治疗肝癌所调控的靶点及信号通路。5.利用流式细胞仪,采用Annexin V-FITC/PI双染色法,开展赤芍总苷对肝癌Hep G2细胞凋亡影响的研究;采用PI单染色法,开展赤芍总苷对肝癌Hep G2细胞周期影响的研究。6.采用实时荧光定量q RT-PCR技术,检测经赤芍总苷作用于肝癌Hep G2细胞后,细胞中相关基因的表达量;采用Western Blot技术,检测经赤芍总苷作用于肝癌Hep G2细胞后,细胞中相关蛋白的表达量,分别从基因及蛋白水平阐释赤芍总苷抗肝肿瘤作用机制。7.通过ELISA法检测大鼠肝脏中细胞色素P450亚酶CYP1A2,CYP3A4,CYP2D6,CYP2C9,CYP2E1活性,采用实时荧光定量q RT-PCR技术检测CYP1A2,CYP3A2,CYP2D1,CYP2C11,CYP2E1 m RNA水平的表达,考察赤芍总苷对细胞色素P450酶不同亚型的影响。8.通过ELISA法检测大鼠血清中ALT、AST、ALP及γ-GT的含量变化,探究赤芍总苷对肝脏组织的损伤程度;通过ELISA法检测大鼠血清中SOD、MDA及GSH的含量变化,探究赤芍总苷对肝脏组织氧化损伤的程度;通过ELISA法检测大鼠血清中Na+-K+-ATPase的含量变化,探究赤芍总苷对肝脏组织线粒体的损伤程度。结果1.赤芍总苷的最佳提取工艺为8倍量30%乙醇,回流提取2次,每次2 h;赤芍总苷的最佳纯化工艺为选用HPD-700大孔吸附树脂,上样生药浓度为0.1g/m L,树脂比上柱量为0.3g/m L（原药材/湿树脂）,2BV水除杂,5BV 30%乙醇洗脱,即得赤芍总苷化学物质组分。赤芍、赤芍总苷作用于肝癌Hep G2细胞的增殖抑制率分别为69.66%、66.00%。2.采用UHPLC-Q-TOF-MS技术,经正离子检测模式,经对照品、文献与相关数据库信息确定芍药苷、苯甲酰芍药苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷;比对推测出芍药内酯苷异构体、毛蕊异黄酮苷、牡丹皮苷E、没食子酰芍药苷或异构体构建赤芍总苷的分子可视化网络,共找到5个分子网络成分簇,其中一个分子簇为芍药苷及其相关化合物。3.利用TCM-SP、SEA及Swiss Target Prediction网络数据库平台,挖掘出赤芍总苷成分共调控139个潜在靶蛋白。利用Drugbank、Dis Ge NET、及TTD数据库,共找到5727个癌症相关靶点。通过VENNY软件对赤芍总苷各成分靶蛋白与肝癌潜在靶点进行映射,共得到99个交集靶点,主要包含IL-2、Bcl-2、TNF、PTEN等。通过靶点之间蛋白互作网络图,明确靶点之间的相互关系,并通过对靶点进行GO基因功能注释分析,明确赤芍总苷成分在生物过程方面主要富集于细胞增殖的正调控、凋亡过程的负调控、MAPK级联、炎症反应的负性调节等;在细胞组成方面主要富集于线粒体、细胞外间隙、死亡诱导信号复合物等;在分子功能方面主要富集于一氧化氮合酶调节活性、蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性、生长因子活性等各种蛋白酶活性。KEGG通路富集分析结果显示有84条通路参与到赤芍总苷作用于肝癌细胞的过程,主要包括MAPK、PI3K/Akt、VEGF、肿瘤坏死因子、癌症中心碳代谢等信号通路。4.体外药效实验结果显示,赤芍总苷1mg/m L给药浓度作用于肝癌Hep G2细胞24h,36h,48h的抑制率分别为66.00%、72.52%、74.10%,IC50值分别为0.71、0.57、0.52mg/m L;体内药效实验结果显示,环磷酰胺组、赤芍总苷低、中、高剂量组的抑瘤率分别为57.61%、23.06%、36.64%、48.13%,除赤芍总苷低剂量组,肿瘤的抑制作用均超过30%（中药的瘤重抑制率>30%,评定药物具有抑瘤作用）,符合相关要求。5.与模型组比较,赤芍总苷高、中剂量组血清中ALT、AST、FAS、FASL的含量显着降低、IL-2的含量显着升高,均有显着性差异（p<0.01或p<0.05）,赤芍总苷各剂量组血清中IFN-γ、TNF-α的含量显着降低,均有显着性差异（p<0.01）。6.赤芍总苷作用于肝癌Hep G2细胞36h,低、中、高剂量组的凋亡率分别为11.7%、16.9%、22.9%;与模型组比较,赤芍总苷中剂量组肝癌Hep G2细胞G2/M期的比例降低。7.赤芍总苷作用于肝癌Hep G2细胞36h后,与模型组比较,赤芍总苷组细胞中Akt、Bcl-2、PI3K、MEK、ERK m RNA和蛋白的水平均不同程度降低,均有显着性差异（p<0.01）,PTEN、Bax m RNA的水平均不同程度升高,均有显着性差异（p<0.01）。8.与空白组比较,赤芍总苷组CYP1A2活性显着增强,有显着性差异（p<0.01）,CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1活性没有显着性变化;与空白组比较,赤芍总苷组CYP1A2 m RNA水平显着升高,有显着性差异（p<0.01）,CYP3A2,CYP2D1,CYP2C11和CYP2E1 m RNA水平没有显着性变化。9.与空白组比较,赤芍总苷组大鼠血清中ALT、AST、ALP、γ-GT、SOD、MDA、GSH及Na+-K+-ATPase的含量没有显着变化。结论1.本课题优化了赤芍总苷的提取纯化方法,其工艺简单且操作方便,为赤芍总苷的后续药效研究奠定了一定基础。2.采用UHPLC-Q-TOF-MS技术、构建赤芍总苷化学成分网络,能够全面表征赤芍总苷成分,并能呈现成分之间的关系,为其开发利用及药效研究奠定实验基础。3.采用网络药理学研究手段,挖掘赤芍总苷成分调控肝癌的生物学靶点,通过蛋白网络互作分析、基因功能注释分析、靶点调控通路分析等,实现赤芍总苷抗肝肿瘤作用机制的快速、系统分析,发现赤芍总苷抗肝癌作用可能与PI3K/Akt、MAPK等信号通路相关。4.赤芍总苷对Hep G2肝癌细胞增殖有抑制作用,其作用机制是通过诱导Hep G2细胞凋亡、降低G2/M期细胞的比例,扰乱细胞正常分裂状态达到抑制作用。5.赤芍总苷能够减轻肝脏损伤程度,对肝脏具有一定的保护作用。6.赤芍总苷发挥抗肝肿瘤作用可能与抑制Hep G2细胞的增殖、诱导其凋亡,调控PI3K/Akt及MEK/ERK信号通路有关。7.赤芍总苷可能通过诱导CYP450酶亚型CYPl A2的活性发挥抗肝肿瘤作用。8.赤芍总苷在一定剂量范围内及一定给药时间内,不影响肝脏的功能,没有肝毒性,值得进一步深入研究。
吴福群,阴常欣,邓绍团,牛诗琼,余建华,姚达娜[10]（2019）在《急性髓系白血病患者血清sPD-L1、VEGF表达及相关性》文中研究表明目的探讨急性髓系白血病患者血清可溶性程序性死亡因子配体-1（sPD-L1）、血管内皮生长因子（VEGF）的表达及相关性。方法选择2015年1月～2018年1月广东省东莞康华医院（以下简称"我院"）收治的89例急性髓系白血病患者为研究对象,纳入观察组,另选取我院同期进行健康体检的健康受试者50名为对照组。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组受试者的sPD-L1、VEGF水平,并进行组间比较。对观察组患者进行2个月标准化治疗,根据疗效判断标准将患者分为完全缓解（CR）组36例、部分缓解（PR）组40例和未缓解（PD）组13例,对三组患者的s PD-L1、VEGF水平进行检测比较,并对sPD-L1与VEGF的相关性进行分析探讨。结果治疗前,观察组患者sPD-L1、VEGF水平均显着高于对照组,差异有统计学意义（P <0.05）。观察组经治疗后,CR组和PR组患者s PD-L1、VEGF水平均显着低于PD组,且CR组患者sPD-L1、VEGF水平低于PR组,差异有统计学意义（P <0.05）。经Pearson相关性检验分析,患者治疗前、治疗后血清sPD-L1与VEGF均呈显着的正相关性（r=0.447、0.327,均P <0.05）。结论急性髓系白血病患者sPD-L1、VEGF呈现高表达,随着预后效果的好转,其表达水平不断降低。因此,sPD-L1、VEGF水平的检测对于急性髓系白血病的诊治和预后评估有一定辅助作用和临床价值。
二、急性白血病患者血清中VEGF水平与临床关系的研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、急性白血病患者血清中VEGF水平与临床关系的研究（论文提纲范文）
（1）血管内皮生长因子、乳酸脱氢酶和β2-微球蛋白在急性白血病诊断及预后中的价值（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 三组VEGF水平对比 |
| 2.2 三组LDH水平对比 |
| 2.3 三组β2-MG水平对比 |
| 3 讨论 |
（2）急性髓系白血病外泌体蛋白的组学分析和功能研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 蛋白质定量质谱探究急性髓系白血病外泌体蛋白质表达 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 差异表达外泌体蛋白质在急性髓系白血病中的表达及临床意义 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三部分 外泌体对受体细胞的功能及机制 |
| 1 材料 |
| 2 实验方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 外泌体在急性髓系白血病中的作用及临床意义 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（3）脑脊液代谢组学分析方法的建立及其在中枢神经系统白血病中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 一、本课题的研究背景 |
| (一)中枢神经系统白血病概述 |
| (二)脑脊液概述 |
| (三)代谢组学概述 |
| (四)代谢组学在中枢神经系统白血病中的应用前景 |
| 二、本课题的研究内容和意义 |
| 第二章 基于UPLC/MS的脑脊液代谢组学分析方法的建立 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| (一)试剂和化学物质 |
| (二)样本制备 |
| (三)UPLC/MS分析 |
| (四)数据处理 |
| (五)多变量数据分析 |
| (六)潜在代谢物的鉴别 |
| 三、结果与讨论 |
| (一)UPLC/MS条件优化 |
| (二)不同蛋白沉淀剂的比较 |
| (三)不同复溶剂的比较 |
| 四、本章小结 |
| 第三章 基于脑脊液代谢组学筛选中枢神经系统白血病早期诊断的生物标志物与构建早期诊断模型 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| (一)脑脊液样本的收集 |
| (二)脑脊液样本的前处理 |
| (三)数据采集 |
| (四)数据处理 |
| (五)统计学分析 |
| (六)CNSL预测模型的建立 |
| (七)预测模型CES的验证 |
| (八)伦理批准 |
| 三、实验结果 |
| (一)患者基本信息 |
| (二)CNSL患者的脑脊液代谢改变 |
| (三)潜在生物标志物的鉴别 |
| (四)代谢通路分析及相关酶含量的改变 |
| (五)CNSL预测模型的建立与验证 |
| 四、讨论 |
| 五、本章小结 |
| 第四章 基于多组学分析的小鼠中枢神经系统白血病的发病机制研究 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| (一)实验动物 |
| (二)NALM-6 细胞的培养 |
| (三)急性淋巴细胞白血病模型的建立 |
| (四)苏木精-伊红染色 |
| (五)血浆样本的制备 |
| (六)代谢组学数据采集 |
| (七)代谢组学数据分析和生物标志物鉴定 |
| (八)RNA分离和转录组学分析 |
| (九)统计分析 |
| 三、结果与讨论 |
| (一)急性淋巴细胞白血病动物模型的建立 |
| (二)CNSL后的血浆代谢组学变化 |
| (三)CNSL后的血浆转录组学变化 |
| (四)CNSL的早期生物标志物及改变的代谢通路 |
| 四、本章小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 代谢组学在白血病中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表论文 |
| 致谢 |
（4）LRG1在乳腺癌中表达的临床意义及其对乳腺癌细胞生物学行为的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 LRG1 在不同肿瘤中的表达及临床意义的生物信息学分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 乳腺癌组织中LRG1 蛋白表达与临床特征及生存预后的关系 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 LRG1 在乳腺癌细胞中的表达及其对乳腺癌细胞生物学行为的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 LRG1在恶性肿瘤中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）TRIB3调控急性早幼粒细胞白血病脂代谢异常及促进MYC驱动淋巴瘤进展的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 综述一: 白血病骨髓微环境的研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二: 蛋白质质量控制及靶向蛋白质相互作用的药物研发进展 |
| 参考文献 |
| 第一部分: TRIB3调控急性早幼粒细胞白血病脂代谢异常的机制研究 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| A 实验材料 |
| 1.实验动物 |
| 2.细胞系 |
| 3.患者样本 |
| 4.质粒、siRNA、病毒 |
| 5.实验试剂 |
| 6.试剂盒 |
| 7.抗体 |
| 8.引物 |
| 9.药物 |
| 10.主要仪器 |
| B 实验方法 |
| 1.细胞的传代及冻存 |
| 2.稳定细胞株的建立 |
| 3.小鼠原代APL细胞分离 |
| 4.小鼠原代肝脏细胞分离 |
| 5.肝脏细胞与白血病细胞共培养 |
| 6.白血病小鼠转接模型 |
| 7.蛋白提取 |
| 8.Western Blotting |
| 9.免疫共沉淀 |
| 10.瞬时转染 |
| 11.免疫荧光 |
| 12.流式细胞术及分选 |
| 13.RNA提取 |
| 14.逆转录 |
| 15.实时定量PCR |
| 16.双荧光素酶报告基因检测 |
| 17.蛋白质-染色质免疫共沉淀(CHIP) |
| 18.肝脏细胞脂质检测样品制备 |
| 19.TC水平检测 |
| 20.TG水平检测 |
| 21.ELISA检测Leptin、Resistin、PCSK9水平 |
| 22.变量定义 |
| 23.统计方法 |
| 实验结果 |
| 1.APL患者易发生血脂异常 |
| 1.1 相比非APL患者,APL患者有更高脂代谢异常的发生率 |
| 1.2 APL细胞介导机体脂代谢异常 |
| 1.3 APL细胞在脂代谢异常中起重要作用 |
| 2.APL细胞能够诱导肝细胞脂质合成异常 |
| 2.1 APL细胞能够促进肝脏细胞脂质合成 |
| 2.2 PML-RARα融合蛋白在APL脂代谢异常起重要作用 |
| 3.PML-RARα抑制PPARγ转录活性和脂代谢信号通路 |
| 3.1 APL患者中脂代谢信号通路异常,脂代谢相关基因的异常表达 |
| 3.2 RETN,LEP,PPARγ和TRIB3是介导脂代谢异常的关键基因 |
| 3.3 APL细胞中TRIB3和Resistin蛋白表达升高,PPARγ蛋白表达降低 |
| 3.4 PPARγ通过调控Leptin和Resistin的分泌介导脂代谢异常 |
| 3.5 APL细胞能够诱导小鼠血清中Resistin和PCSK9分泌 |
| 3.6 Resistin能够诱导肝脏细胞分泌PCSK9 |
| 3.7 Resistin调控肝脏细胞脂质代谢 |
| 4.APL细胞中PPARγ活性降低导致脂质代谢异常 |
| 4.1 PML-RARα能够抑制PPARγ的活性 |
| 4.2 APL细胞中敲除PPARγ诱导小鼠血脂异常 |
| 5.TRIB3通过维持PML-RARα稳定性,抑制PPARγ/RXR异源二聚体形成 |
| 5.1 PML-RARα抑制PPARy/RXR异源二聚体的形成 |
| 5.2 TRIB3抑制PPARy/RXR异源二聚体的形成 |
| 5.3 TRIB3进一步增强PML-RARα对PPARγ降解的促进作用 |
| 5.4 TRIB3增强PML-RARα介导的PPARγ泛素化 |
| 6.ATRA/As_2O_3治疗后依然存在脂代谢异常 |
| 6.1 ATRA/As_2O_3治疗恢复PPARγ蛋白表达水平 |
| 6.2 ATRA/As_2O_3诱导Resistin的表达上调和Leptin的表达下调 |
| 6.3 ATRA/As_2O_3处理后APL细胞能诱导肝脏细胞脂代谢异常 |
| 6.4 ATRA/As_2O_3治疗导致APL患者血清TG水平升高 |
| 7.ATRA/As_2O_3治疗诱导TRIB3表达水平升高,介导治疗引发的血脂异常 |
| 7.1 TRIB3抑制PPARγ转录活性 |
| 7.2 TRIB3是介导ATRA/As_2O_3治疗后APL患者血脂异常的关键蛋白 |
| 7.3 敲低TRIB3能明显抑制APL细胞介导的脂质代谢异常 |
| 7.4 小鼠体内敲除TRIB3能缓解ATRA/As_2O_3诱发的脂代谢异常 |
| 8.PPAR激动剂与ATRA/As_2O_3协同治疗APL,改善脂代谢异常 |
| 8.1 PPAR激动剂与ATRA/As_2O_3联用可协同促进APL细胞分化和凋亡 |
| 8.2 PPAR激动剂可抑制砷剂诱导的TRIB3转录活性的升高 |
| 8.3 FN抑制ATRA/As_2O_3诱导的血脂异常 |
| 8.4 ATRA/As_2O_3与FN联合用药可改善APL治疗效果 |
| 9.总结 |
| 讨论 |
| 缩略词 |
| 参考文献 |
| 第二部分: TRIB3调控MYC驱动淋巴瘤进展的机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| A 实验材料 |
| 1.实验动物 |
| 2.细胞系 |
| 3.质粒 |
| 4.抗体 |
| 5.病毒 |
| 6.主要试剂及试剂盒 |
| 7.转基因小鼠基因型鉴定引物 |
| 8.分析软件及网站 |
| 9.统计分析 |
| 10.患者样本信息 |
| B 实验方法 |
| 1.克隆形成实验(CFU) |
| 2.细胞增殖 |
| 3.免疫组化 |
| 4.体外泛素化 |
| 5.PLA邻位连接检测 |
| 6.蛋白纯化 |
| 7.E3泛素连接酶筛选 |
| 8.MYC-K427和MYC-T58突变体Raji细胞株构建 |
| 9.Biacore技术 |
| 实验结果 |
| 1.TRIB3在淋巴瘤组织高表达 |
| 1.1 TRIB3在淋巴瘤组织中表达升高 |
| 1.2 Q84R突变导致TRIB3稳定性增强 |
| 1.3 TRIB3敲除不影响正常淋巴细胞发育 |
| 2.敲除TRIB3抑制淋巴瘤的发生和进展 |
| 2.1 B细胞敲除TRIB3抑制淋巴瘤的发生 |
| 2.2 B细胞敲除TRIB3抑制淋巴瘤的发展 |
| 3.TRIB3促进B淋巴瘤细胞增殖,维持干性 |
| 3.1 TRIB3维持小鼠淋巴瘤细胞的增殖活性和干性 |
| 3.2 TRIB3维持病人原代淋巴瘤细胞的增殖活性和干性 |
| 4.TRIB3调节MYC等关键促肿瘤因子的转录和表达 |
| 4.1 敲除TRIB3抑制MYC的转录活性 |
| 4.2 敲除TRIB3下调MYC的表达水平 |
| 5.TRIB3通过泛素蛋白酶体途径维持MYC的稳定性 |
| 5.1 TRIB3抑制MYC的降解 |
| 5.2 TRIB3通过调控MYC-T58位磷酸化影响MYC降解 |
| 6.UBE3B是介导MYC降解的E3泛素连接酶 |
| 6.1 TRIB3抑制MYC的泛素化修饰 |
| 6.2 TRIB3调控MYC泛素化不依赖于已报道的E3 |
| 6.3 UBE3B是MYC潜在的E3泛素连接酶 |
| 6.4 UBE3B介导MYC泛素化并促进其降解 |
| 7.UBCH3是UBE3B介导MYC泛素化降解的E2泛素偶联酶 |
| 7.1 E2偶联酶UBCH3可以诱导MYC的泛素化 |
| 7.2 UBE3B发挥活性依赖于1036位半胱氨酸 |
| 7.3 鉴定MYC与UBE3B相互作用的结构域 |
| 7.4 淋巴瘤患者易伴随UBE3B-R346Q突变患者 |
| 7.5 UBE3B-R346Q突变抑制MYC的泛素化 |
| 8.K427是UBE3B介导MYC泛素化的位点 |
| 8.1 突变K427R和K443/445R导致MYC泛素化降低 |
| 8.2 MYC-K427R是UBE3B介导MYC泛素化的位点 |
| 9.TRIB3调控淋巴瘤细胞增殖和干性依赖于MYC-T58位磷酸化 |
| 9.1 MYC-T58突变抑制淋巴瘤细胞增殖和干性 |
| 9.2 MYC-T58突变影响MYC靶基因的富集 |
| 10.UBE3B抑制MYC转录及淋巴瘤细胞的增殖和干性 |
| 10.1 MYC-K427R突变增强MYC的转录活性 |
| 10.2 过表达UBE3B抑制MYC的转录活性 |
| 10.3 UBE3B抑制MYC/Max复合物的形成 |
| 10.4 过表达UBE3B抑制淋巴瘤细胞的增殖和干性 |
| 11.TRIB3解除UBE3B对MYC驱动淋巴瘤的抑制作用 |
| 11.1 TRIB3解除UBE3B对小鼠淋巴瘤进展的抑制作用 |
| 11.2 TRIB3解除UBE3B的淋巴瘤细胞干性的维持 |
| 12.TRIB3妨碍UBE3B-MYC的相互作用并促进MYC-Max复合物形成 |
| 12.1 TRIB3抑制UBE3B与MYC的相互作用 |
| 12.2 MYC与TRIB3的KDC结构域结合 |
| 12.3 TRIB3与MYC的C端和N端存在相互作用 |
| 12.4 UBE3B与MYC的C端和N端结合 |
| 12.5 TRIB3抑制MYC-UBE3B的结合并增强MYC-Max的相互作用 |
| 13.总结 |
| 讨论 |
| 附录1: CRISPR-Cas9技术构建Raji突变体细胞测序结果 |
| 附录2: 患者UBE3B和TRIB3突变位点 |
| 缩略词 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（6）减毒沙门氏菌VNP20009对急性白血病的治疗作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 白血病概述 |
| 1.1.1 白血病的定义及常见症状 |
| 1.1.2 白血病的发现及分类 |
| 1.1.3 白血病发病机制研究进展 |
| 1.1.4 白血病流行病学 |
| 1.1.5 白血病的治疗 |
| 1.2 白血病自发性缓解与细菌感染 |
| 1.3 细菌抗肿瘤研究 |
| 1.3.1 细菌抗肿瘤研究历程 |
| 1.3.2 细菌抗肿瘤的优势 |
| 1.3.3 细菌抗肿瘤的应用前景 |
| 1.4 沙门氏菌抗肿瘤研究 |
| 1.4.1 沙门氏菌有效靶向肿瘤 |
| 1.4.2 沙门氏菌介导肿瘤细胞自我死亡 |
| 1.4.3 沙门氏菌减少肿瘤转移 |
| 1.4.4 沙门氏菌诱发宿主抗肿瘤免疫反应 |
| 1.4.5 沙门氏菌增强肿瘤化疗敏感性 |
| 1.4.6 沙门氏菌联合治疗进一步促进了肿瘤的消退 |
| 1.4.7 沙门氏菌的遗传学改造 |
| 1.4.8 沙门氏菌可作为递呈肿瘤治疗分子载体 |
| 1.5 减毒沙门氏菌VNP20009的研究 |
| 1.5.1 减毒沙门氏菌VNP20009的构建及遗传特点 |
| 1.5.2 减毒沙门氏菌VNP20009的生物分布特性 |
| 1.5.3 减毒沙门氏菌VNP20009的毒理学评价 |
| 1.5.4 减毒沙门氏菌VNP20009的抗肿瘤研究 |
| 1.6 课题研究思路、目的、意义及内容 |
| 1.6.1 研究思路 |
| 1.6.2 研究目的和意义 |
| 1.6.3 研究内容 |
| 第二章 VNP20009对急性淋巴细胞白血病细胞的体内外生长抑制作用及机制研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 菌株及细胞株 |
| 2.2.2 实验动物及饲养 |
| 2.2.3 试剂与耗材 |
| 2.2.4 主要试剂的配制 |
| 2.2.5 仪器设备 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 沙门氏菌VNP20009的制备 |
| 2.3.2 细胞培养 |
| 2.3.3 细菌-细胞体外共培养实验 |
| 2.3.4 Annexin V-PE/7-ADD双染流式细胞术检测细胞凋亡 |
| 2.3.5 L1210皮下瘤模型建立 |
| 2.3.6 动物分组与给药治疗 |
| 2.3.7 石蜡切片的制备 |
| 2.3.8 石蜡切片苏木素&伊红(H&E)染色分析 |
| 2.3.9 石蜡切片缺口末端标记(TUNEL)免疫荧光分析 |
| 2.3.10 总蛋白的提取 |
| 2.3.11 蛋白浓度测定 |
| 2.3.12 Western Blot检测目标蛋白 |
| 2.3.13 统计学分析 |
| 2.4 研究结果 |
| 2.4.1 VNP20009 体外抑制L1210/Jurkat细胞增殖 |
| 2.4.2 VNP20009 体外诱导L1210/Jurkat细胞凋亡 |
| 2.4.3 VNP20009治疗L1210细胞荷瘤小鼠体重和活动未见异常 |
| 2.4.4 VNP20009抑制L1210皮下移植瘤生长 |
| 2.4.5 VNP20009引起L1210皮下移植瘤组织坏死 |
| 2.4.6 VNP20009诱导L1210皮下移植瘤细胞凋亡 |
| 2.4.7 VNP20009治疗L1210皮下移植瘤凋亡蛋白表达量升高 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 本章小结 |
| 第三章 VNP20009对急性髓系白血病细胞的体内外生长抑制作用及机制研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 菌株及细胞株 |
| 3.2.2 实验动物 |
| 3.2.3 主要试剂与耗材 |
| 3.2.4 主要试剂的配制 |
| 3.2.5 主要仪器设备 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 沙门氏菌VNP20009的制备 |
| 3.3.2 细胞培养 |
| 3.3.3 细菌-细胞体外共培养实验 |
| 3.3.4 Annexin V-PE/7-ADD双染流式细胞术检测细胞凋亡 |
| 3.3.5 HL-60皮下瘤模型建立 |
| 3.3.6 动物分组与给药治疗 |
| 3.3.7 石蜡切片的制备 |
| 3.3.8 石蜡切片苏木素&伊红(H&E)染色分析 |
| 3.3.9 石蜡切片缺口末端标记(TUNEL)免疫荧光分析 |
| 3.3.10 总蛋白的提取 |
| 3.3.11 蛋白浓度测定 |
| 3.3.12 Western Blot检测目标蛋白 |
| 3.3.13 统计学分析 |
| 3.4 研究结果 |
| 3.4.1 VNP20009体外抑制HL-60细胞增殖 |
| 3.4.2 VNP20009体外诱导HL-60细胞凋亡 |
| 3.4.3 VNP20009治疗HL-60细胞荷瘤小鼠体重和活动情况无异常 |
| 3.4.4 VNP20009抑制HL-60皮下移植瘤生长 |
| 3.4.5 VNP20009引起HL-60皮下移植瘤组织坏死 |
| 3.4.6 VNP20009诱导HL-60皮下移植瘤细胞凋亡 |
| 3.4.7 VNP20009治疗HL-60皮下移植瘤组织凋亡蛋白表达量增加 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 VNP20009 对系统性MLL-AF9 驱动型AML小鼠的治疗作用及免疫激活研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 菌株及细胞 |
| 4.2.2 实验动物 |
| 4.2.3 主要试剂与耗材 |
| 4.2.4 主要试剂的配制 |
| 4.2.5 主要仪器设备 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 沙门氏菌VNP20009的制备 |
| 4.3.2 沙门氏菌VNP20009的组织分布 |
| 4.3.3 MLL-AF9 驱动型AML白血病细胞的复苏 |
| 4.3.4 MLL-AF9 驱动型AML白血病细胞小鼠尾静脉注射造模 |
| 4.3.5 抗凝全血样本的采集 |
| 4.3.6 血清样本的采集 |
| 4.3.7 MLL-AF9 驱动型AML小鼠外周血中白血病细胞(GFP+)检测 |
| 4.3.8 血涂片瑞氏-吉姆萨染色 |
| 4.3.9 小鼠外周血细胞分类计数 |
| 4.3.10 原代脾脏单细胞悬液的制备 |
| 4.3.11 原代骨髓单细胞悬液的制备 |
| 4.3.12 原代白血病细胞红细胞裂解处理 |
| 4.3.13 原代白血病细胞的冻存 |
| 4.3.14 MLL-AF9 驱动型AML小鼠分组与给药治疗 |
| 4.3.15 细胞因子与趋化因子的测定 |
| 4.3.16 流式细胞术检测细胞表面分子 |
| 4.3.17 流式细胞术检测胞内细胞因子的表达 |
| 4.3.18 统计学分析 |
| 4.4 研究结果 |
| 4.4.1 VNP20009小鼠组织分布情况 |
| 4.4.2 MLL-AF9 驱动型AML小鼠模型的构建 |
| 4.4.3 VNP20009 治疗MLL-AF9 驱动型AML小鼠体重未见明显异常 |
| 4.4.4 VNP20009 抑制MLL-AF9 驱动型AML小鼠外周血中白血病细胞的增殖 |
| 4.4.5 VNP20009 抑制MLL-AF9 驱动型AML小鼠脾脏中白血病细胞的增殖 |
| 4.4.6 VNP20009 影响MLL-AF9 驱动型AML小鼠外周血细胞的分布 |
| 4.4.7 NP20009对MLL-AF9驱动型AML主要器官重量的影响 |
| 4.4.8 VNVNP20009 延长MLL-AF9驱动型 AML小鼠生存期 |
| 4.4.9 VNP20009调节MLL-AF9驱动型 AML小鼠血清细胞因子&趋化因子的分泌 |
| 4.4.10 VNP20009调节MLL-AF9驱动型 AML小鼠血清细胞因子&趋化因子的分泌 |
| 4.4.11 VNP20009 激活 MLL-AF9驱动型 AML 小鼠外周血中T淋巴细胞的增殖 |
| 4.4.12 VNP20009 促进 MLL-AF9 驱动型 AML 小鼠脾脏中 IFN-γ+效应T淋巴细胞的极化 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 本章小结 |
| 结论与展望 |
| 结论 |
| 创新之处 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（7）红细胞参数及血清学指标在骨髓增生异常综合征中的临床意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略表 |
| 引言 |
| 第1章 临床研究 |
| 1.1 研究对象与方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 纳入及诊断标准 |
| 1.1.3 排除标准 |
| 1.1.4 MDS分型 |
| 1.1.5 MDS国际预后积分系统(IPSS) |
| 1.1.6 对照组纳入对象标准 |
| 1.1.7 研究方法 |
| 1.1.8 统计学方法及数据的整理和分析 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 一般临床资料分析 |
| 1.2.2 MDS患者一般临床体征及并发症分析 |
| 1.2.3 MDS组及对照组红细胞相关参数分析 |
| 1.2.4 MDS各亚型血清学指标分析 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 MDS患者一般临床体征及并发症分析 |
| 1.3.2 红细胞相关参数的变化与MDS的关系 |
| 1.3.3 血清学指标SF、FA、VitB12、LDH及α-HBDH与MDS的关系 |
| 1.4 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 第2章 综述 |
| 2.1 骨髓增生异常综合征的概述 |
| 2.2 MDS诊断标准的演变 |
| 2.3 MDS贫血原因 |
| 2.3.1 造血微环境异常 |
| 2.3.2 无效造血 |
| 2.3.3 铁过载 |
| 2.4 MDS外周血红细胞参数 |
| 2.5 血清学指标在MDS中的临床应用 |
| 2.5.1 血清铁(SI) |
| 2.5.2 血清铁蛋白(SF)、叶酸(FA)、维生素B12 (VitB12) |
| 2.5.3 转铁蛋白(TF)和转铁蛋白饱和度(TS) |
| 2.5.4 可溶性转铁蛋白受体(sTfR) |
| 2.5.5 乳酸脱氢酶(LDH) |
| 2.6 MDS的预后积分系统及治疗 |
| 2.6.1 IPSS积分系统及IPSS-R |
| 2.6.2 世界卫生组织(WHO)分形的预后积分系统(WPSS) |
| 2.7 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间研究成果 |
（8）67例多发性骨髓瘤患者临床特征及VEGF表达的临床意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩略表 |
| 引言 |
| 第1章 临床研究 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 实验方法 |
| 1.1.3 实验相关试剂及器材 |
| 1.1.4 实验步骤 |
| 1.1.5 统计学分析 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 初次就诊科室 |
| 1.2.2 年龄和性别分布 |
| 1.2.3 临床表现 |
| 1.2.4 血常规参数 |
| 1.2.5 血清学检查 |
| 1.2.6 骨髓浆细胞比例 |
| 1.2.7 免疫球蛋白分型 |
| 1.2.8 临床分期 |
| 1.2.9 VEGF在 MM的表达情况及其临床参数的关系 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 初次就诊科室 |
| 1.3.2 年龄和性别 |
| 1.3.3 临床特征分析 |
| 1.3.4 骨髓浆细胞比例 |
| 1.3.5 VEGF参与多发性骨髓瘤的发生发展 |
| 1.4 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 第2章 综述 VEGF在多发性骨髓瘤中的相关研究 |
| 2.1 多发性骨髓瘤及VEGF概述 |
| 2.1.1 多发性骨髓瘤 |
| 2.1.2 VEGF |
| 2.2 VEGF在多发性骨髓瘤中的相关研究 |
| 2.2.1 VEGF多发性骨髓瘤中的表达及其意义 |
| 2.2.2 关于miRNA调节VEGF在多发性骨髓瘤中的研究 |
| 2.2.3 关于肿瘤相关巨噬细胞与VEGF在多发性骨髓瘤中的研究 |
| 2.2.4 细胞遗传学与VEGF在多发性骨髓瘤中的研究 |
| 2.2.5 关于Survivin与 VEGF在多发性骨髓瘤中的研究 |
| 2.3 靶向血管生成的抗骨髓瘤治疗 |
| 2.3.1 沙利度胺 |
| 2.3.2 蛋白酶体抑制剂 |
| 2.3.3 血管内皮抑素 |
| 2.3.4 MPO250 |
| 2.3.5 青蒿琥酯 |
| 2.4 小结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间研究成果 |
（9）赤芍总苷抗肝肿瘤药效物质分析及作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 赤芍本草考证及赤芍研究进展 |
| 第一节 赤芍本草考证 |
| 第二节 赤芍化学成分和药理作用的研究进展 |
| 第三节 赤芍总苷抗肝癌疗效研究 |
| 第二章 赤芍总苷的提取纯化及化学成分表征研究 |
| 第一节 赤芍总苷提取工艺研究 |
| 第二节 赤芍总苷纯化工艺研究 |
| 第三节 赤芍、赤芍总苷抗肝肿瘤作用比较研究 |
| 第四节 基于液质联用技术赤芍总苷化学成分表征研究 |
| 第五节 基于分子网络的赤芍总苷化学成分可视化分析 |
| 第六节 小结 |
| 第三章 赤芍总苷体内、外抗肝肿瘤药效学研究 |
| 第一节 赤芍总苷体外抗肝肿瘤作用研究 |
| 第二节 赤芍总苷体内抗肝肿瘤作用研究 |
| 第三节 赤芍总苷对H22荷瘤小鼠血清细胞因子的影响 |
| 第四节 小结 |
| 第四章 赤芍总苷作用机制初步研究 |
| 第一节 基于网络药理学的赤芍总苷抗肝癌分子机制研究 |
| 第二节 赤芍总苷对人肝癌细胞周期及细胞凋亡的影响 |
| 第三节 赤芍总苷介导PI3K/Akt信号通路抗肝肿瘤作用研究 |
| 第四节 赤芍总苷介导MEK/ERK信号通路抗肝肿瘤作用研究 |
| 第五节 小结 |
| 第五章 赤芍总苷对大鼠细胞色素P450酶的影响及肝毒性评价 |
| 第一节 细胞色素P450酶的研究概况 |
| 第二节 赤芍总苷对大鼠P450酶亚型的活性影响 |
| 第三节 赤芍总苷对大鼠P450酶亚型mRNA表达的影响 |
| 第四节 赤芍总苷对大鼠血清细胞因子的影响 |
| 第五节 小结 |
| 分析讨论 |
| 结论 |
| 创新性自我评价 |
| 参考文献 |
| 附录 综述 |
| 赤芍总苷药理作用的研究进展 |
| 中药抗肿瘤作用机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 在学期间科研成绩 |
| 个人简历 |
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（10）急性髓系白血病患者血清sPD-L1、VEGF表达及相关性（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 检测方法 |
| 1.3 观察指标与疗效判定标准 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 观察组与对照组治疗前各项指标水平比较 |
| 2.2 观察组治疗后不同疗效患者各项指标水平比较 |
| 2.3 sPD-L1与VEGF相关性分析 |
| 3 讨论 |
四、急性白血病患者血清中VEGF水平与临床关系的研究（论文参考文献）
- [1]血管内皮生长因子、乳酸脱氢酶和β2-微球蛋白在急性白血病诊断及预后中的价值[J]. 李云,段相会,朱映霞,李苗,黄丽珍,符美华. 中国实用医药, 2021(31)
- [2]急性髓系白血病外泌体蛋白的组学分析和功能研究[D]. 辉红蕾. 昆明医科大学, 2021(01)
- [3]脑脊液代谢组学分析方法的建立及其在中枢神经系统白血病中的应用[D]. 宋志强. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(09)
- [4]LRG1在乳腺癌中表达的临床意义及其对乳腺癌细胞生物学行为的影响[D]. 张彦收. 河北医科大学, 2021(02)
- [5]TRIB3调控急性早幼粒细胞白血病脂代谢异常及促进MYC驱动淋巴瘤进展的作用及机制研究[D]. 杨兆娜. 北京协和医学院, 2021(02)
- [6]减毒沙门氏菌VNP20009对急性白血病的治疗作用及机制研究[D]. 李美蓉. 华南理工大学, 2020
- [7]红细胞参数及血清学指标在骨髓增生异常综合征中的临床意义[D]. 宋晓颖. 华北理工大学, 2020(02)
- [8]67例多发性骨髓瘤患者临床特征及VEGF表达的临床意义[D]. 刘琳琳. 华北理工大学, 2020(02)
- [9]赤芍总苷抗肝肿瘤药效物质分析及作用机制研究[D]. 范冰冰. 辽宁中医药大学, 2020(01)
- [10]急性髓系白血病患者血清sPD-L1、VEGF表达及相关性[J]. 吴福群,阴常欣,邓绍团,牛诗琼,余建华,姚达娜. 中国医药导报, 2019(20)